177750. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vérnyomást csökkentő hatású tioacil-L-aminosav-származékok előállítására
5 177750 6 például bőr alá, izomba, intravénásán vagy intraperitoneálisan is alkalmazható. Az I általános képletű vegyületeket szájon át történő beadásra szolgáló tablettaként, kapszulaként vagy elixírként kikészítve az angiotenzin okozta hipertenzió enyhítésére használják. Parenterális beadásra steril oldatok vagy szuszpenziók használhatók. Az elfogadott gyógyszerészeti gyakorlat szerint körülbelül 10-től 500 mg-ig terjedő mennyiségű I általános képletű vegyületet vagy fiziológiásán elfogadható sóját vagy ilyen vegyületek vagy sók keverékét elegyítjük adag egység formában valamilyen fiziológiailag elfogadható vivőanyaggal, hordozóval, töltőanyaggal, kötőanyaggal, tartósítószerrel, stabilizátorral, ízesítőszerrel stb.-vel. A készítményben a hatóanyag mennyisége olyan, hogy a jelzett tartományon belüli dózist kapunk. A tablettákban, kapszulákban és hasonlókban alkalmazható segédanyagokra példák a következők: kötőanyag: tragantmézga, arabmézga, kukoricakeményítő vagy zselatin; vivőanyag: dikalcium-foszfát; mállasztószer: kukoricakeményítő, burgonyakeményítő, alginsav és hasonlók; síkosítószer: magnézium-sztearát; édesítőszer: szacharóz, laktóz vagy szacharin; ízesítőszer: borsosmenta olaj, borókaolaj vagy cseresznyeolaj. Ha a dózisegység formája kapszula, úgy ez az előbbi típusú anyagokon kívül még valamilyen folyékony hordozót, például egy zsíros olajat is tartalmazhat. Különböző egyéb anyagok is lehetnek jelen bevonatként vagy a készítmény gyógyszerészeti külső kinézésének egyéb módon történő javítására. Tabletták például sellakkal, cukorral vagy hasonlókkal vonhatók be. Egy szirup vagy elixir tartalmazhat hatóanyagot, édesítőszerként szacharózt, tartósítószerekként metil- és propil-(p-hidroxi-benzoát)-ot, egy színezéket és egy ízesítőszert, például cseresznye- vagy narancsolajat. Injekciós célokra szolgáló steril készítmények a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően a hatóanyagnak egy szokásos vivőanyagban, például injekciós minőségű vízben, valamilyen természetesen előforduló növényi olajban, például szézámolajban, kókuszolajban, földimogyoró-olajban, gyapotmagolajban, vagy valamilyen szintetikus zsíros vivőanyagban, például etil-oleátban vagy hasonlókban történő feloldásával vagy szuszpendálásával készülhetnek. Szükség szerint pufferok, tartósítószerek, antioxidánsokéshasonlók is adhatók hozzá. A találmányt a következő példák szemléltetik. A hőmérsékleti adatokat Celsius fokokban adtuk meg. 1. példa N-(3-Benzoiltio-propionil)-L-alanin 4,45 g L-alanint feloldunk 50 ml vizes 1 n nátrium-hidroxid oldatban, és az oldatot jeges fürdőben keverve lehűtjük. Hozzáadunk sorjában 27 ml 2 n nátrium-hidroxid oldatot és 8,5 g 3-bróm-propionil-kloridot, és az elegyet kivesszük a jeges fürdőből, és szobahőmérsékleten három és fél órán át keverjük. Hozzáadjuk 7,5 g tiobenzoesav és 4,8 g kálium-karbonát eiegyét 50 ml vízben, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Tömény sósavval történő megsavanyítás után a vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves fázist vízzel mossuk, vizmentesítjük, és szárazra pároljuk. A 14,9 g maradékot éterből átkristályosítva 7,1 g N-(3-benzoiltio-propionil)-L-alanint nyerünk, amelynek olvadáspontja 99—100°. 2. példa N-(3-Merkapto-propionil)-L-alanin 4,5 g N-(3-benzoi!tio-propionil)-L-alanint oldunk 7,5 ml víz és 6 ml tömény ammónium-hidroxid oldat elegyében. Az elegyet egy óra elteltével kevés vízzel hígítjuk, szűrjük és a szűrletet etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist tömény sósavval megsavanyítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentesítjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályositva 1,87 g N-(3-merkapto-propionil)-L-alanint kapunk, amelynek olvadáspontja 79—81°. 3. példa N-(3-Benziltio-propionil)-L-leucin Az 1. példa szerinti eljárásban az L-alanint 6,55 g L-leucinnal helyettesítve 16,7 g nyers N-(3-benzoiltio-propionil)-L-leucint kapunk. Ezt feloldjuk 200 ml etilacetát és 1 mól diciklohexil-amin elegyében. A kivált kristályos sót kiszűrjük, és megszáritjuk. Kihozatal: 19,5 g; olvadáspont 178—180°. A diciklohexil-ammóniumsót 200 ml etil-acetáttal és 50 ml 10%-os vizes kálium-hidrogén-szulfát oldattal kirázzuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyéből kristályosítva 8,8 g tiszta N-(3-benzoiltio-propionil)-L-leucint kapunk, amelynek olvadáspontja 99—101°. 4. példa N-(3-Merkapto-propionil)-L-leucin A 2. példa szerinti eljárásban az N-(3-benzoiitio-propionil)-L-alanint 6,46 g N-(3-benzoiltio-propionil)-L-leucinnal helyettesítve 2,75 g N-(3-merkapto-propionil)-L-leucint kapunk, amelynek olvadáspontja 131 — 132°. Az anyagot acetonitrilből átkristályosítjuk. 5. példa N-(3-Benzoiltio-propionil)-L-fcnilalanin Az 1. példa szerinti eljárásban az L-alanint 8,25 g L-fenilalaninnal helyettesítve 18,8 g nyers N-(3-benzoiltio-propionil)-L-fenilalanint kapunk. Ezt acetonitrilből átkristályosítva 11,1 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 123-124"'. 6. példa N-{3-Merkapto-propjonil>L-feniíalanin 1,78 g N-(3-benziltio-propionil)-L-fenilalanint oldunk 20 ml víz és 5,5 ml I n nátrium-hidroxid elegyében. Az oldathoz 20 ml tömény ammónium-hidroxid oldatot adunk, majd 20 ml vizet. A reakcióelegyet három óra múlva 120 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd tömény 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
