177722. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14-amino-morfinszármazékok előállítására
9 177722 10 12. példa 14-béta-Amino-kodein 14-béta-Amino-kodeinon metanolos oldatát nátrium-bór-hidriddel kezeljük szobahőmérsékleten. A lehűtött reakciókeverékből az oldószert lepárolva 14-béta-amino-kodeint kapunk; az olvadáspont 185—186°. 13. példa 14-béta-AIliIamino-kodeinon 14-béta-Amino-(N-benzil-oxi-karbonil)-norkodeinon-dimetil-ketált acetonban allil-jodiddal alkilezünk az 5. példában leírt eljárással, és a közbenső terméket az alábbiak szerint dolgozzuk fel minden további tisztítás nélkül. A fenti közbenső termék (13,0 g) tetrahidr of uránnal (50 ml) készült oldatához cseppenként, 5 perc alatt, keverés közben lítium-alumínium-hidrid (6,5 g) és tetrahidrofurán (100 ml) jéghideg szuszpenzióját adjuk és a keveréket szobahőmérsékleten 24 óráig keverjük. A lítium-alumínium-hidrid fölöslegét telített nátrium-szulfát-oldat óvatos hozzáadása útján bontjuk el, az alumíniumsót szűréssel eltávolítjuk, kloroformmal mossuk és az egyesített szűrleteket kis térfogatra bepároljuk. A kapott olajat 2n sósavoldattal (50 ml) megsavanyítjuk és 2 óráig állni hagyjuk. A keveréket semlegesítjük, kloroformmal extraháljuk, a kivonatokat mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott barna olajat III. aktivitású rövid alumínium-oxid-oszlopon kromatografáljuk, és a halványsárga eluátumot bepárolva sárga olajat kapunk, amely dietil-éterrel eldörzsölve kikristályosodik. A kristályokat szűréssel összegyűjtjük, dietil-éterrel mossuk és aceton/petroléterből (60—80° forráspont) átkristályosítva színtelen tűket kapunk (3,89 g); az olvadáspont 171—172,5°. 14. példa 14-béta-(5'-Fenil-pent-4'-enil-amino)-kodeinon a) 5-Fenil-pent-4-énsav (5 g) kloroformos oldatát trietil-aminnal (6,3 g) kezeljük, lehűtjük — 30°-ra, izobutil-klór-formiátot (4,27 g) adunk hozzá és az oldatot —20°-on 5 percig keverjük. Ezután az oldatot 50 ml kloroformban oldott 14-béta-amino-kodeinon-dimetil-ketállal (10,8 g) kezeljük és az oldatot szobahőmérsékletre felmelegítve 1 óráig keverjük. Az oldatot vízzel összerázzuk (2x), a kloroformos réteget elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott sárga olaj petroléterrel eldörzsölve kikristályosodik. A szilárd anyagot összegyűjtjük és szárítjuk. b) A fenti anyagot a 4. példa eljárása szerint redukáljuk. 15. példa 14-béta-Pentanoilamino-kodeinon 14-béta-Amino-kodeinon-dimetil-ketált (5,0 g) kloroformban (100 ml) és trietil-aminban (5 ml) oldunk, lehűtjük 0 °C-ra, pentanoil-kloriddal (1,9 g) kezeljük és 1 órán át szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az oldatot vízzel mossuk, kis térfogatra bepároljuk, tetrahidrofuránban (50 ml) oldjuk, 2n sósavoldattal (50 ml) kezeljük és 2 óráig állni hagyjuk. A keveréket semlegesítjük, kloroformmal extraháljuk, a kivonatokat mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott színtelen szilárd anyagot aceton/diizopropil-éter elegyből átkristályosítva színtelen, 213—217°-on olvadó lemezeket kapunk. 16. példa 14-béta-(p-Hidroxi-cinnamoiI-amino)-kodeinon 14-béta-Amino-kodeinon-dimetil-ketált (3 g) kloroformban (60 ml) és trietil-aminban (3 ml) oldva p-acetoxi -cinnamoil-kloriddal [1,68 g megfelelő savból és szulfuril-(di)kloridból frissen előállítva] kezelünk és az oldatot szobahőmérsékleten 2 óráig keverjük. Az oldószert lepároljuk és az olajos maradékot tömény sósavoldatban oldjuk, majd az oldatot gőzfürdőn 10 percig melegítjük. A világos narancssárga oldatot vízzel hígítjuk, nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, metanol /kloroform (1: 1) eleggyel extraháljuk, az egyesített kivonatokat szárítjuk és bepároljuk. A kapott világossárga szilárd anyagot metanolból átkristályosítva a kívánt termékhez jutunk (1,61 g) világossárga tűkristályok alakjában; az olvadáspont 316—317°. 17. példa 14-béta-(Pent-2-enoil-amino)-kodeinon E terméket vegyes anhidrid-reakcióval állítjuk elő pent-2-énsavból és 14-béta-amino-kodeinből a 14a) példában leírt általános módszerrel, majd a megfelelő kodeinonná való hidrolizálást a 15. példában vázolt savas hidrolízissel hajtjuk végre. Vizes etanolból átkristályosítva a termék olvadáspontja 224—226°. 18. példa 14-béta-Dimetilamino-kodeinon a) 14-béta-Amino-(N-benzil-oxi-karbonil)-norkodeinon-dimetil-ketál acetonos oldatát nagy feleslegben alkalmazott metil-jodiddal alkilezzük az 5. példában leírt eljárással. 36 óra múlva a keveréket vízzel hígítjuk, kloroformmal extraháljuk, a kivonatokat mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott halványsárga olaj éterrel eldörzsölve kikristályosodik és a képződött szilárd 14-béta-dimetilamino-(N-benzil-oxi-karbonil)-norkodeinon-dimetil-ketált további tisztítás nélkül használjuk. b) A fenti anyagot lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk a 3. példában leírt általános módszerrel, majd savas hidrolízis és ciklohexánból való átkristályosítás után 205—207,5°-on olvadó lemezek formájában 14- -béta-dimetilamino-kodeinont kapunk. 19. példa 14-béta-Hexanoil-amino-(N-benzil)-norkodeinon a) 14-béta-Amino-(N-benzil-oxi-karbonil)-norkodeinon-dimetil-ketált kloroform/trietil-amin elegyben oldva hexanoil-kloriddal acilezünk 24 óráig visszafolyatás 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
