177713. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-m-toliloxiuracil előállítására
5 177713 6 Ezen túlmenően az irodalmi állításokkal szemben azt találtuk, hogy az 5-m-toliloxiuracil-származékok jól ellenállnak az említett átalakulásoknak. Az irodalmi adatok szerint valamely 5-helyettesített-uracil, így az 5- -fluoruracil, 5,6-helyzetű kettőskötése redukálódik és 5 5,6-dihidrouracil keletkezik, amelynél ezután a gyűrű felnyílik és N-acetamido-ß-alaninnä alakul, miközben a pirimidingyűrű 2-es helyzetű szénatomja széndioxid formájában lehasad. A folyamatot az A) reakcióvázlat mutatja. 10 Patkányok és majmok kezelésére használt 5-m-metilfenoxi-2(lH)-pirimidinonnál, ahol a pirimidingyűrű 2-es helyzetű szénatomját radioaktív szénatommal jelöljük, az 5-fluoruracil esetében jelentkező metabolikus átalakulást nem tapasztaltuk, mivel nem keletkezett 15 észrevehető mennyiségű radioaktív C02 a szervezeten belül képződött 5-m-toliIoxiuracilból. A folyamatot, amely tehát a találmány szerinti vegyületnél nem játszódik le, B) reakcióvázlat szemlélteti, ahol a csillaggal jelölt szénatom egy radioaktív 14C izotóp. 20 Emberekkel végzett kísérletek során azt is felismertük, hogy az 5-m-toliloxiuracil sokkal hosszabb plazma-felezési idővel rendelkezik és csúcskoncentrációja is nagyobb, mint az 5-(m-metilfenoxi)-2(lH)-pirimidinonnál észlelt hasonló jellemzők. Az embergyógyászatban 400— 25 700 mg 5-(m-metilfenoxi)-2(lH)-pirimidinon egyedi adagok beadása esetén a hatóanyag a beadás után két órával már a kimutatható szint alá csökken. Ezzel szemben a szervezeten belül képződött 5-m-toliloxiuracil sokkal nagyobb csúcskoncentrációkat ér el, mint a beadagolt 30 5-(m-metilfenoxi)-2(lH)-pirimidinon még négyórával a beadás után is, felezési ideje pedig 12,6 és 15,5 óra között változik. Humán- és állatkísérleteknél nem tudtuk elkülöníteni az 5-m-toliloxiuracilt lényegében tiszta formában. Álla- 35 tokból és emberekből származó vizelet- és vérplazmaminták sokféle természetes alkotót tartalmaznak, amelyek közül egyet 5-m-toliloxiuracilként azonosítottunk oly módon, hogy fizikai tulajdonságaikat összehasonlítottuk a találmány szerinti szintézis útján előállított 40 vegyület hasonló, tulajdonságaival. Az 5-m-toliloxi-2(lH)-pirimidinonnal kezelt emberekből vett plazmamintákban valóban csak nagyon csekély, 40 pg/ml, koncentrációnál mutathatunk ki 5-m-toliIoxiuracilcsúcsokat. A „lényegében tiszta formában” megjelölésen 45 95%-os vagy ennél nagyobb tisztaságú terméket értünk. Az 5-m-toliloxiuracil gyomorfekélyellenes hatásának a megállapítása érdekében, stresszel kiváltott gyomorfekélyt okoztunk háton fekvő helyzetben lekötözött nem éheztetett, nőstény patkányoknál és utána az álla- 50 tokát 3 óra hosszat 12 °C-os hűtőben tartottuk. A hideg stressz-időszak kezdete előtt három órával vizsgálandó hatóanyagot adtunk be az állatoknak. A stresszidőszak elteltével a patkányokat felboncoltuk, gyomrukat 5 ml vízzel duzzasztottuk és elkülönítettük. Az izo- 55 iáit gyomrot 4%-os vizes formaldehid-oldatba tettük annak érdekében, hogy megmerevítsük a duzzadt gyomor savósnyálkás oldatát. Ez az eljárás megkönnyíti a gyomor vizsgálatát, amelyet úgy végeztünk, hogy a gyomrot felnyitottuk a nagyobb görbület mentén, majd 60 megállapítottuk a gyomorsérülések számát és mértékét. A vizsgálandó vegyületet tíz patkánynak adtuk be, ugyancsak tíz állatot használtunk kontrollként. A gyomorfekélyellenes szer a gyomorsérülések számának és mértékének a csökkenését okozta, 65 A következő táblázatban 5-m-toliloxiuracilt hasonlítunk össze (A vegyület) 5-m-toíiIoxi-2-tiouraciUaI (B vegyület), karbenoxolon-Na-val (C vegyület) és 5-(m-metilfenoxi)-2(lH)-pirimidinonnal (D vegyület). Táblázat Vegyület Adag [mg/kg] Sérülések mértéke %*ban Sérülések száma %-os érték A vegyület I 50 ip 1 70 1 ! 34 <0,05 kontroll ! 100 1 58 32 ip ! 56 1 19 <0,05 kontroll 100 1 58 ’ B vegyület io po ! 80 i 50 0,51 kontroll ! 80 í 31 C vegyület 60 ip 1 25 ! 7 ! <0,05 kontroll 65 24 J 32 ip j 40 9 í >0,05 kontroll j 50 15 >0,05 D vegyület 32 ip 1 40 13 1 <0,05 j kontroll [ 90 34 1 I 10 ip ! 60 12 <0,05 i kontroll | 90 42 1 Az A és D vegyületek hatásos gyomorfekélyellenes anyagok mindkét vizsgált adag esetén, mivel a sérülések száma és mértéke a hatóanyaggal való kezelés után jóval kisebb (%-os érték <0,05), mint a kontroll érték. A B vegyület hatástalan. A C vegyület hatásos (%-os érték <0,05) 60 mg/kg adagnál, de kevésbé hatásos 32 mg/kg-nál, a hatás nem jelentős (%-os érték = =0,05). A sérülés %-os értékét a következő egyenlettel határozzuk meg: sérülés %-os értéke= gyomorfekélyes állatok száma x 100 összes kísérleti állat száma A sérülések száma a kísérleti csoport sérüléseinek teljes száma. ' A találmány szerinti eljárással előállított vegyületet gyomorfekély gyógyítására általában valamely gyógyszerészeti vivőanyaggal együtt adjuk be, amelyet a beadás módjától és a szokásos gyógyszerészeti gyakorlattól függően választunk meg. A hatóanyag beadható például orálisan tabletták alakjában, amelyek töltőanyagokat, így keményítőt vagy laktózt tartalmaznak, kapszulák formájában töltőanyagokkal együtt, továbbá clixírekként vagy szuszpenziókként, amelyek illatosító és színező anyagokat is tartalmaznak. A hatóanyag beadható parenterálisan, például intramuszkulárisan vagy szubkután is. Parenterális beadás céljára a hatóanyagot steril, vizes oldatként készítjük el, amely más oldott anyagokat, például elegendő sót vagy glükózt, tartalmaz izotóniás oldat készítése érdekében. A hatóanyagot széles adagolási tartományban, így 10—1000 mg/nap mennyiségben adhatjuk be. Felnőtteknél különösen előnyös adagolási tartomány az 50— 600 mg/nap. A szükséges adagot minden egyes esetben a kezelőorvos állapítja meg, amely a beteg korától, testsúlyától és a gyógyszerrel szembeni reakciójától függ. A megadott dózistartomány az átlagbetegre vonatkozik. Egyes esetekben természetesen ennél nagyobb vagy kisebb adagok is alkalmazhatók. 3
