177713. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-m-toliloxiuracil előállítására
7 177713 8 A következő példák a találmány szerinti eljárás bemutatására szolgálnak, de annak köre nem korlátozódik a példákban bemutatott módszerekre. 1. példa A lépés 25 g (1,1 mól) fémnátriumból és 800 ml etanolból ké- jq szített nátriumetoxid-oldathoz hozzáadunk 108 g (1,0 mól) m-krezolt. Az elegyet 1,5 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána hozzáadunk 167 g (1,0 mól) bróm-ecetsav-etilésztert cseppenként és az elegyet tovább melegítjük visszafolyatás közben. j5 A reakcióelegyet 5,5 óra hosszat melegítjük visszafolyatás közben, utána lehűtjük és a képződött NaBr-t szűréssel elkülönítjük. A szűrletet 200 ml térfogatra betöményítjük és 3 x 300 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatot 10,5 pH-jú nátriumhidroxid-oldattal 20 mossuk, ezután telített nátriumklorid-oldattal való mosás és vízmentes magnéziumszulfát feletti szárítás következik. Az étert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékként kapott sárga színű olajat 105 C°/l Hgmm-en desztilláljuk. Ily módon 115,3 g 25 m-toliloxi-ecetsav-etilészterhez jutunk. B lépés 30,3 g (0,63 mól) 50%-os ásványolajos NaH-oldat 300 ml dietiléterrel készített szuszpenziójához cseppenként hozzáadunk 45 g (0,61 mól) etilformiátot és 115,3 g (0,60 mól) m-toliloxi-ecetsav-etilésztert oldat formájában. Az elegyet a hozzáadás folyamán gyengén melegítjük a reakció megindítása érdekében. Ekkor sűrű, fehér 35 csapadék képződik. A reakcióelegyet 3 óra hosszat keverjük és újabb 600 ml dietilétert adunk hozzá. A keletkező fehér színű sót szűréssel elkülönítjük és így 90,9 g a-formil-m-toliloxi-ecetsav-etilészter-nátriumsót kapunk. 4Q C lépés 90,9 g (0,40 mól)a-formil-m-toliloxi-ecetsav-etilészter-nátriumsó 9,9 g (0,41 mól) nátríumfémből készített 45 800 ml nátriumetoxid-oldattal készített szuszpenziójához hozzáadunk 61 g (0,80 mól) tiokarbamidot és az elegyet 1,5 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A kapott borostyánsárga színű oldatot lehűtjük, a képződött kis mennyiségű sötétbarna kátrányos szilárd 50 anyagot szűréssel leválasztjuk és az oldathoz erőteljes keverés közben cseppenként hozzáadunk 100 ml jégece- , tét 800 ml vízben oldva. Ily módon szemcsés, fehér színű szilárd anyagot csapunk ki, amelyet vízzel mosunk és szárítunk, így 59,9 g 5-m-toliloxi-2-tiouracilt kapunk 55 (op. 210 C°). Elemzés céljára ebből az anyagból egy mintát acetonból kikristályosítunk, így fehér színű tűkristályokhoz jutunk, amelyeknek az olvadáspontja 215—216 C°. Analízis CHHj0N2O2S képletre: számított: C 56,40; H 4,30; N 11,95%; talált: C 56,80; H4,13; N 11,86%. D lépés 73,3 g (0,744 mól) klórecetsav 700 ml 12 n hidrogénkloriddal készített oldatához hozzáadunk 28,6 g (0,122 mól) 5-m-toliloxi-2-tiouracilt. A keletkező szuszpenziót 35 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük és még melegen szűrjük. A keletkező fehér csapadékot vízzel alaposan mossuk és szárítjuk, így 24,5 g 5-m-toliloxiuracilt kapunk. Op. 291—295 C°. Analízis ChHj0N2O3 képletre: számított: C 60,55; H 4,62; N 12,83%; talált: C 60,57; H 4,42; N 12,55%. A vizelet- és a vérplazmában levő sokféle természetes alkotóval együtt levő 5-m-toliloxiuraciI nagyon kis koncentrációival szemben a találmány szerinti eljárással nagy, 24,5 g, mennyiségben állítottunk elő 5-m-toliloxiuracilt lényegében tiszta formában. Ezenkívül megfelelő szén-, hidrogén- és nitrogénelemzés mellett spektroszkópiai elemzést is végeztünk és ez megerősítette azt, hogy az 5-m-toliloxiuracilt lényegében tiszta formában sikerült előállítanunk. Az 5-m-toliloxiuracil olvadáspontját egy Dupont 900 típusú differenciál-hőanalizátorral határoztuk meg. Az 5-m-toliloxiuracil vizsgálata során egy olyan elemzési görbét kaptunk, amely megegyezik a tiszta vegyület görbéjével. A görbét a mellékelt rajzon mutatjuk be. A kielégítő elemi analízisen kívül nagy bontóképességű tömegspektroszkópiás méréssel is megbizonyosodtunk az 5-m-toliloxiuracil pontos molekulaszerkezetéről. Egy DS-50 tömegspektrometriás adatrendszert használtunk és tanulmányoztuk az 5-m-toliloxiuracil nagy mértékben bontott spektrumát és megállapítottuk, hogy a vegyületet tiszta formában állítottuk elő. Az 5-m-toliloxiuracil molekulaképlete ciihion2°3- Egy cl2-re ka' librált rendszeren alapuló mérés alapján a képletre megállapított pontos tömeg 218,0691. A kísérleteink során mért tömeg 218,0699-nek adódott, amely csak 0,8 ppm-ben tér el a pontos értéktől. A Cj 1H10N2O3 képlet az egyedüli olyan, C, H, N, O elemeket tartalmazó képlet, amelynek a pontos tömege a kísérletileg észlelt 218,0699 érték 5,0 ppm részén belül van. Ezek az adatok alátámasztják a CjiH10N2O3 képlet helyességét, amelyet az 5-m-toliloxiuracilra megadunk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás 5-m-toliloxiuracil előállítására, azzal jellemezve, hogy az 5-(m-toliloxi)-2-tiouracilt alfahalogénecetsavval kezeljük és a keletkező terméket vizes ásványi savval hidrolizáljuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy alfa-halogénecetsavként klórecetsavat használunk. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosltási módja, azzal jellemezve, hogy vizes ásványi savként hidrogénklorid-oldatot alkalmazunk. 2 db rajz A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 83.6795.66-4 Alföldi Nyomda, Debrecsn — Felelős vezető: Benkő István igazgató
