177706. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinkamin és epivinkamin előállítására
5 177706 6 2. Az a) eljárásváltozat 3. lépésével kapcsolatos 2. megjegyzés ab) eljárásváltozat 2. lépésére is érvényes. 3. a 2. lépésben használt (—)-taberzonin-só nem tartalmazhat olyan aniont, amely a kationnal egyidejűleg oxidálódik. 3. lépés: hidrogénezés A 2. lépésben kapott reakcióelegyet az extrakció mellőzésével katalitikusán hidrogénezzük. A katalizátor eltávolítása után a IV képletű 16-epivinkamin és a III képletű vinkamin sóinak keverékét kapjuk. A reakcióelegyhez vizet adunk, meglúgosítjuk és egy megfelelő szerves oldószerrel extraháljuk, amikoris a IV képletű 16-epivinkamin és a III képletű természetes vinkamin keverékéhez jutunk, amely túlnyomórészt IV képletű 16-epivinkamint tartalmaz. Ezt a két vegyületet a szokásos elválasztási műveletekkel, nevezetesen kromatográfiával vagy frakcionált kristályosítással különíthetjük el egymástól. Ab) eljárásváltozat reakciókörülményeivel kapcsolatban az alábbiakat jegyezzük meg. A b) eljárásváltozat összes lépésére együttesen jellemző körülmények (a sóképzéshez használt savak és az extrakcióhoz használt oldórészek) azonosak az a) eljárásváltozatban a lépések összességére jellemző körülményekkel. Az oxidációs átrendezés (2. lépés) specifikus körülményei (idő, hőmérséklet, reagensek) ab) eljárásváltozatban azonosak a találmány szerinti eljárás a) változatának megfelelő lépésre (3. lépés) jellemző specifikus körülményekkel. A katalitikus hidrogénezés reakciókörülményei is azonosak a két eljárásváltozatban. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa Természetes vinkamin és 16-epivinkamin előállítása (—)-taberzoninból [a) eljárásváltozat] 504 mg (1,5 mmól) (—)-taberzonin 15 ml metanollal készített oldatát hozzáadjuk 1,5 mmól sósav metanolos oldatához. A metanol kidesztillálása után 558 mg (—)-taberzonin hidrokloridot kapunk kristályos alakban. A metanol teljes eltávolítása után a kristályos anyagot mintegy 80 ml vízben oldjuk keverés és enyhe melegítés közben. A kapott zavaros oldatot összekeverjük 260 mg platinaoxid vizes szuszpenziójával, miután a katalizátort közönséges nyomáson hidrogénnel telítettük. Ezután addig rázzuk a reakcióelegyet hidrogéngáz atmoszférában, amíg az elnyeli az elméletileg számított hidrogénmennyiséget. Ez a művelet mintegy 4 órát vesz igénybe. A katalizátort kiszűrjük, a kapott szűrletet erőteljes keverés közben hozzáadjuk 281 mg p-nitro-perbenzoesav 5 ml metanollal készített oldatához. 48 óra múlva a legalább 10 pH-jú híg vizes nátriumhidroxid oldatban oldott reakcióelegyet éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátriumkarbonáton megszárítjuk és bepároljuk. 414 mg (78%) terméket kapunk a maradékban. Ezt többször átkristályosítjuk kloroform-metanol elegyből, amikoris 190 mg természetes vinkamint és 40 mg 16-epivinkamint kapunk. 2. példa Természetes vinkamin és 16-epivinkamin előállítása (—)-vinkadiíforminból 507 mg (1,5 mmól) (—)-vinkadifformin 75 ml metanollal készített oldatát [amely esetleg a (—)-taberzonin katalitikus hidrogénezését követő szűrés után kapott oldat lehet] keverés közben hozzáadjuk 1,5 mmól perklórsav metanolos oldatához. Az így kapott oldathoz keverés közben hozzáadunk 300 mg 93%-os m-klór-perbenzoesavat. 48 óra reakcióidő eltelte után a reakcióelegyhez vizet adunk, majd a rendszert híg nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátriumkarbonáton megszárítjuk és bepároljuk. 450 mg (84%) maradékot kapunk, amelyet oszlopkromatográfiásan frakcionálunk benzol-éter eleggyel szilikagél adszorbensen. Két frakciót kapunk, amelyek egyike 200 mg vinkamint, másika 50 mg 16-epivinkamint tartalmaz. A terméket az 1. példa szerint kristályosítjuk. 3. példa 16-epivinkamin és természetes vinkamin előállítása (—)-taberzoninból [b) eljárásváltozat] 504 mg (1,6 mmól) (—)-taberzonin 60 ml metanollal készített oldatát hozzáadjuk 1,5 mmól sósav metanolos oldatához. Az így kapott oldathoz keverés közben 300 mg m-klór-perbenzoesavat adunk. 48 óra reakcióidő eltelte után a reakcióelegyet katalitikusán hidrogénezzük közönséges hőmérsékleten és nyomáson 53 mg platinaoxid jelenlétében. Az elméletileg számított menynyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, a szűrlethez vizet adunk, meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátriumkarbonáton megszárítjuk és bepároljuk. 405 mg (76%) maradékot kapunk, amely a szilikagélen 15:5 térfogatarányú metilénklorid-metanol elegygyel végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint csaknem teljes egészében 16-epivinkaminból áll. Acetonos kristályosítással 200 mg 16-epivinkamint különítünk el ebből a maradékból. Az anyalúgban levő vinkamint kloroform-metanol elegyből kristályosítva 30 mg vinkamint kapunk. 4. példa 16-epivinkamin és természetes vinkamin előállítása (—)-taberzoninból [b) eljárásváltozat] 504 mg (1,5 mmól) (—)-taberzonin 15 ml metanollal készített oldatát hozzáadjuk 1,5 mmól perklórsav metanolos oldatához. Az így kapott oldathoz erőteljes keverés közben 300 mg m-klór-perbenzoesavat adunk. 1—3 nap múlva a reakcióelegyhez vizet adunk, híg nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk, kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk és vízzel mossuk, majd vízmentes nátriumkarbonáton megszárítjuk. Az oldat bepárlása után 440 mg (83%) maradékot kapunk. A maradékból szilikagélen 95: 5 térfogatarányú meti-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
