177690. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-hidroxi-3-oxo-19-nor-17-alfa-pregn-4-én-20-in és 19-norandroszt-4-én 3,17-dion tisztítására
3 177690 4 A találmánnyal célunk olyan egyszerű, ipari méretben alkalmazható eljárás kidolgozása volt a nyers 19- -noretiszteron és a 19-norandroszt-4-én-3,17-dion szenynyezőinek eltávolítására, amellyel mind a tiszta 19- noretiszteron, mind az annak előállításánál kiindulási anyagként alkalmazott 19-noradroszt-4-én-3,17-dion jó kitermeléssel állítható elő olyan tisztaságban, hogy teljesen mentes legyen a petefészekre hormonálisán ható vegyületektől, pl. az etinil-ösztradioltól és az ösztrontól. A találmány szerint ezt úgy érjük el, hogy a nyers 17- -hidroxi-3-oxo-19-nor-17a-pregn-4-én-20-int vagy 19- -norandroszt-4-én-3,17-diont feloldjuk legalább egy aromás szénhidrogénben — mely adott esetben egy vagy több oldallánccal rendelkezik —és/vagy alkil-halogenidben és/vagy ecetsavészterben, a kapott oldatot 400 °C feletti hőmérsékleten kalcinált bázisos alumínium-oxiddal töltött oszlopon átvezetjük és a célterméket az alumínium-oxiddal kezelt oldatból kikristályosítjuk oly módon, hogy az oldatot lehűtjük, bepároljuk vagy szárazra pároljuk és adott esetben a besűrített maradékhoz további oldószert adunk kicsapatás céljából, illetve a csapadékot vagy a szárazra párolt maradékot átkristályosítjuk, amihez a következő oldószerek alkalmazhatók : valamely adott esetben egy vagy több oldallánccal rendelkező aromás szénhidrogén, valamely alkil-halogenid, keton, alkohol és/vagy alifás szénhidrogén. A nyers 19-norandroszt-4-én-3,17-dion vagy a 19- -noretiszteron oldására (amelyet a 19-norandroszt-4-én-3,17-dion etinilezésével állítjuk elő) oldószerként aromás szénhidrogéneket alkalmazhatunk, melyek adott esetben egy vagy több oldallánccal rendelkeznek és szénatomszámuk 6 és 20 közötti, pl. benzol, toluol, xilol, etil-benzol és hasonlók, és/vagy alkil-halogenideket, amelyek 1—10 szénatomszámmal és adott esetben egy kettős kötéssel rendelkeznek, pl. tetraklór-metánt, kloroformot, diklór-metánt, 1,2-diklór-etánt, 1,1-diklór-etánt, 1,1,1-triklór-etánt, 1,1,2-triklór-etánt, 1,1,2-triklór-etilént, 1,1,2,2-tetraklór-etánt stb. és/vagy az ecetsav észtereit, amelyek 3—10 szénatommal rendelkeznek, pl. etil-acetátot, propil-acetátot, butil-acetátot és hasonlókat. A nyers 19-norandroszt-4-én-3,17-dion vagy 19-noretiszteron oldására két vagy több oldószer elegyét is alkalmazhatjuk, például toluol és kloroform vagy toluol és diklór-metán elegyét. A forráspont, valamint a stabilitás okából, továbbá a tisztítási hatékonyság miatt a 19- -noretiszteron előnyös oldószerei az egy vagy több oldallánccal rendelkező aromás szénhidrogének, például a toluol, xilol és az etil-benzol; az 1,2-diklór-etán, az 1,1,2- -triklór-etán, a toluol és kloroform, illetve toluol és diklór-metán elegye. A 10-noradroszt-4-én-3,17-dion előnyös oldószerei a benzol, toluol, xilol, etil-benzol, 1.2- diklór-etán, 1,1,2-triklór-etán, 1,1,2-triklór-etilén, 1.1.2.2- tetraklór-etán és a butil-acetát. A 19-noretiszteron legelőnyösebb oldószere az 1,2- diklór-etán, míg a 19-norandroszt-4-én-3,17-dion kezelésére a legalkalmasabb a benzol. A 19-norandroszt-4-én-3,17-diont vagy a 19-noretiszteront előnyösen olyan koncentrációban oldjuk az oldószerben, amely a 19-norandroszt-4-én-3,17-dion, illetőleg a 19-noretiszteron oldhatóságának közelében van, azon a hőmérsékleten, amelyen az ezután következő bázisos alumínium-oxiddal történő kezelést végezzük, és amely mellett nem áll fenn annak a veszélye, hogy a 19-norandroszt-4-én-3,17-dion vagy a 19-noretiszteron kiváljék. Bázisos alumínium-oxidként minden olyan alumínium-oxid alkalmas, amely viszonylag nagy mennyiségű nátrium-oxidot (például 0,2% felett) tartalmaz és amelyet viszonylag nagy hőmérsékleten (például 400 °C felett, előnyösen 500 °C-on) kalcináltak. A találmány szerinti bázisos alumínium-oxid részecskemérete 0,149— 2,00 mm-es (10—100 mesh) tartományba esik, előnyös a 0,177—0,84 mm-es (20—80 mesh), és a legelőnyösebb tartomány a 0,250—0,590 mm-es (30—60 mesh). A bázisos alumínium-oxiddal történő kezelést szokásosan 70 °C-ig terjedő hőmérsékleten és előnyösen 10— 30 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A bázisos alumínium-oxiddal történő kezelés lineáris sebessége néni haladja meg az 5 m/h értéket és még előnyösebben nem több, mint 3 m/h. A bázisos alumínium-oxiddal történő kezeléssel eltávolítjuk a nemkívánatos szennyeződéseket, például az elszíneződött, nagymolekulasúlyú polimer anyagokat, az etinil-ösztradiolt, ösztront stb. Végezetül a tiszta 19-norandroszt-4-én-3,17-diont vagy a 19-noretiszteront az alumínium-oxiddal kezelt oldatból kikristályosítjuk, s kívánt esetben átkristályosítjuk, a kristályosítás oldószereként legalább egy alábbi oldószert választunk : valamely adott esetben egy vagy több oldallánccal rendelkező aromás szénhidrogént, alkilhalogenidet, ketont, alkoholt, alifás szénhidrogént. A gyakorlatban a 19-norandroszt-4-én-3,17-diont vagy a 19-noretiszteront például az alábbi módszerek egyikével kristályosítjuk ki : AJ Addig hűtjük az alumínium-oxiddal kezelt oldatot, amíg a 19-norandroszt-4-én-3,17-dion vagy a 19- noretiszteron kiválik. B) Addig pároljuk be az alumínium-oxiddal kezelt oldatot, amíg a 19-norandroszt-4-én-3,17-dion vagy a 19-noretiszteron kiválik. C) Az alumínium-oxiddal kezelt oldatot megfelelő mértékig vagy szárazra pároljuk be, ezután legalább egy alábbi oldószert adagolunk a maradékhoz: adott esetben egy vagy több oldallánccal rendelkező aromás szénhidrogént, alkil-halogenidet, ketont, alkoholt, alifás szénhidrogént. Az elegyet ezután adott esetben addig melegítjük, amíg a 19-norandroszt-4-én-3,17-dion- vagy a 19-noretiszteron-kristályok a kristályosítási oldószerben feloldódnak, majd az oldatot lehűtjük, annak érdekében, hogy a vegyületek ismét kiváljanak, illetőleg kikristályosodjanak. Ily módon, ha a nyers 19-norandroszt-4-én-3,17-dion vagy a 19-noretiszteron oldására oldószerként valamely — adott esetben egy vagy több oldallánccal rendelkező — aromás szénhidrogént vagy alkil-halogenidet alkalmazunk, és ha a tiszta 19-nor-androszt-4-én-3,17-dion vagy a 19-noretiszteron kristályosítását lehűtéssel vagy az oldószeres oldat részleges bepárlásával végezzük, nem minden esetben szükséges, hogy friss oldószert adagoljunk a kristályosítási fokozatban. A betöményítést követő kicsapatás, illetve átkristályosítás során oldószerként alkalmazhatók az alábbi vegyületek: valamely adott esetben egy vagy több oldallánccal rendelkező, 6—20 szénatomot tartalmazó aromás szénhidrogén, pl. benzol, toluol, xilol, etil-benzol stb.; alkil-halogenidek, amelyek 1—10 szénatomot és adott esetben egy kettős kötést tartalmaznak, pl. tetraklór-metán, kloroform, diklór-metán, 1,2-diklór-etán, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
