177690. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-hidroxi-3-oxo-19-nor-17-alfa-pregn-4-én-20-in és 19-norandroszt-4-én 3,17-dion tisztítására
5 177690 6 1.1- diklór-etán, 1,1,1-triklór-etán, 1,1,2-triklór-etán, 1-1.2- triklór-etilén, 1,1,2,2-tetraklór-etán stb.; ketonok, amelyek 3—10 szénatomszámmal rendelkeznek, pl. metil-izobutil-keton, metil-etil-keton, aceton stb.; alkoholok, amelyek 1—10 szénatomszámmal rendelkeznek, pl. izopropil-alkohol stb.; és az alifás szénhidrogének, amelyek szénatomszáma 5 és 10 közötti, pl. az n-hexán, n-heptán, n-oktán, n-dekán stb. Ezen oldószerek közül a 19-noretiszteron kezelésére az oldaliánccal rendelkező aromás szénhidrogének, pl. a toluol, az alkil-halogenidek, pl. az 1,1,2-trikIór-etilén és a ketonok, pl. a metil-izobutil-keton az előnyösek. A 19-norandroszt-4-én-3,17-dion előnyös kristályosítási oldószerei a benzol, az oldallánccal rendelkező aromás szénhidrogének, pl. toluol, az alkil-halogenidek, pl. az 1.1.2- triklór-etilén, a ketonok, pl. a metil-izobutil-keton és az alifás szénhidrogének, pl. az n-oktán. A kristályosított 19-norandroszt-4-én-3,17-diont vagy a 19-noretiszteront ezután leszűrjük és szárítjuk. A találmány szerinti fent leírt egyszerű eljárási móddal a 19-norandroszt-4-én-3,17-diont és a 19-noretiszteront nagy kitermeléssel állítjuk elő, s a termék minden tisztasági követelménynek eleget tesz. A találmányt a következő példákkal közelebbről ismertetjük, anélkül, hogy a találmány ezekre korlátozódnék. A következő példánkban a nyers és a tisztított 19- norandroszt-4-én-3,17-dion és a 19-noretiszteron tisztaságát gázkromatográfiásán, ±1% hibával határoztuk meg, és irányadó mértékül az androszta-l,4-dién-3,17- diont alkalmaztuk. Az adott próba kloroformos, 10 mg/ml koncentrációjú oldatát mikropipetta segítségével egy, a kereskedelemben szokásos vékonyrétegkromatográfiás lemezre, szabályosan, a peremtől 2 cm-es távolságra átlósan vittük fel. A lemezt ezután 300 ml kloroform—metil-alkohol elegyet (95/5) tartalmazó előhívó oszlopba helyeztük és előhívtuk. Miután az oldószer a felső peremet 2 cm-re megközelítette, a lapot az oszlopból függőlegesen kihúztuk, megszárítottuk és 1/3 arányú kénsav—metil-alkohol eleggyel permeteztük. Miután 5 perc alatt 105 °C-on megszárítottuk, az előhívott elszíneződést vizuálisan hosszabb hullámhosszú ibolyántúli sugárzással vizsgáltuk. 1. példa Vizköpennyel ellátott, 2,7 cm belső átmérőjű üvegoszlopba 50,0 g bázisos alumínium-oxid 100 ml-es 1,2-diklór-etános szuszpenzíóját töltjük be 13,0 cm magasságig. A bázisos alumínium-oxid 500 °C-nál nagyobb hőmérsékleten volt kalcinálva és részecskemérete mintegy 0,297 mm-re (50 mesh) őrölt. A hűtőköpenybe vizet vezetünk, hogy a hőmérséklet 20 °C-ra álljon be. Ezután 20,00 g nyers, 91,8%-os tisztaságú 19-nor-etiszteront — amelyet 19-norandroszt-4-én-3,17-dion etínilezésével állítottunk elő, és amely egyéb szennyeződések mellett 1,7% etinil-ösztradiolt tartalmaz — feloldunk 20 °C-on 1400 ml 1,2-diklór-etánban és a keletkezett oldatot felülről vezetjük be 20 m/h lineáris sebességgel az oszlopba egy szállító szivattyú alkalmazásával. Az alumíniumoxidon átvezetett 1,2-dikiór-etán-oldatot Erlenmeyerlombikban fogjuk fel. Miután a 19-noretiszteron 1,2- -diklór-etános oldatát az oszlopon átvezettük, mosás céljából további 500 ml 1,2-diklór-etánt vezetünk át az alumínium-oxidon. Mindkét folyadékot egyesítjük, vákuumban szárazra pároljuk, amikoris az 1,2-diklór-etán ledesztillál. A maradékot nitrogénáramban 190 ml toluolban oldjuk melegítés közben, majd az oldatot hűlni hagyjuk. Ily módon 17,85 g fehér kristályos terméket kapunk. A termék tisztasága 97,8%-os, etinil-ösztradioltól teljesen mentes és vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal csupán két szennyeződést tartalmaz, amelyek mennyisége egyenként nem több, mint 1%, így minden további nélkül megfelel a termék az USA XIX. Gyógyszerkönyvi előírásának. Ezen eljárással a 19-noretiszteron kitermelése 95,1%-os. 2. példa Hasonló oszlopot készítünk, mint ahogyan azt az 1. példában leírtuk, és az oszlop köpenyébe 50 °C-os meleg vizet vezetünk. Ezután az 1. példában leírt 20,00 g nyers 19-noretiszteront 50 °C-on 2,8 1 toluolban oldjuk fel és a keletkezett oldatot felülről az oszlopba vezetjük be, 3 m/h lineáris sebességgel. Az oszlop alján elvezetett toluolos oldatot Erlenmeyer-lombikban fogjuk fel. Miután a 19-noretiszteron toluolos oldatát az alumínium-oxidon átvezettük, az alumínium-oxidot további 500ml toluollal mossuk. Azegyesített oldatokat csökkentett nyomáson, a toluol ledesztillálásával, 200 ml-re pároljuk be, majd a kivált kristályokat leszűrjük. Ezek a kristályok fehérek (17,43 g), a termék tisztasága 98,2%-os, teljesen mentes az etinil-ösztradioltól és vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal csupán két szenynyeződést tartalmaz, amelyek egyenkénti mennyisége nem éri el az 1%-ot. így az anyag minden további nélkül kielégíti az USA XIX. Gyógyszerkönyvének követelményeit. A tiszta 19-noretiszteron kitermelése ebben a példában 93,2%. 3. példa Az oszlopot az 1. példában leírtak szerint készítjük és köpenyén keresztül meleg vizet vezetünk, hogy a hőmérséklet 30 °C-ra álljon be. Ezután az 1. példában leírt 15,00 g nyers 19-noretiszteront 30 °C-on 1,5 1 4: 1 arányú toluol-kloroform elegyben oldjuk fel és a keletkezett oldatot 2 m/h lineáris sebességgel felülről bevezetjük az oszlopba. Az oszlop alján elfolyó toluol-kloroformos oldatot Erlenmeyer-lombikban fogjuk fel. Miután a 19-noretiszteron-oldatot az oszlopon átvezettük, az alumínium-oxidot további 500 ml toluol-kloroform eleggyel mossuk. Mindkét folyadékot egyesítjük és nyomás csökkentése mellett 150 ml-re pároljuk be, amikor is a toluol és a kloroform ledesztillál. A kiváló kristályokat leszűrjük. 13,29 g fehér kristályos terméket kapunk, amelynek tisztasága 97,9%-os és amely teljesen mentes az etinil-ösztradioltól és vékonyréteg-kromatográfiásan csupán két szennyeződést tartalmaz, amelyek mennyisége egyenként nem haladja meg az 1%-ot. így az anyag minden további nélkül kielégíti az USA XIX. Gyógyszerkönyvének követelményeit. A 19-noretiszteron kitermelése ily módon 94,5%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
