177682. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként 2-ben-benzoil-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahidro-4H-pirazinol[2,1-a]izokinolint tartalmazó féregűző hatású gyógyászati készítmény előállítására
5 177682 6 (adott esetben valamely közömbös oldószer jelenlétében) 180 °C-ra melegítve végbemegy a gyűrűzárás. Az A vegyidet reszorbeálódik és így a gyomor—bélrendszeren kívül is hat a parazitákra, például a Schistosoma sp.-re, a véredényrendszerben, a Hymenolepis microstoma-ra az epevezetékben és a T. hydatigena-lárvákra a májban. Az A vegyület féregüzo hatását in vitro és állatkísérletben vizsgáltuk orális és parenterális adagolás után, parazitákkal erősen megfertőzött kísérleti állatok esetében. A kísérleti állatok jól elviselték az alkalmazott dózisokat. Féregűzőszerként való adagoláshoz az A vegyületet ismert módon a szokásos készítményekké alakíthatjuk. Az A vegyületet gyógyászatiig elfogadható hordozóanyagokkal kombinálva alkalmazhatjuk. Adagolási formákként különböző közömbös hordozóanyagokkal kombinálva a tabletták, drazsék, pezsgőtabletták, a hatóanyagot depó-formában tartalmazó tabletták vagy drazsék, kapszulák, szemcsék, vizes szuszpenziók, injektálható oldatok, emulziók és szuszpenziók, elixírek, szirupok és paszták és hasonlók jönnek szóba. A hordozóanyagok magukban foglalják a szilárd hígítószereket vagy töltőanyagokat, valamely steril vizes közeget, valamint különböző nem mérgező szerves oldószereket és hasonlókat. Az orális adagolásra használt tabletták és hasonlók természetesen édesítő adalékot és hasonlókat is tartalmazhatnak. A készítményeket ismert módon állítjuk elő, például úgy, hogy a hatóanyagokat hozzáadjuk az oldószerekhez és/vagy hordozóanyagokhoz, adott esetben emulgálószereket és/vagy diszpergálószereket is alkalmazunk, mimellett például ha hígítószerként vizet használunk, adott esetben szerves oldószereket is alkalmazhatunk segédoldószerként. Segédanyagokként példaképpen megnevezzük az alábbiakat: víz, nem mérgező szerves oldószerek, így paraffinok (például ásványolajfrakciók), növényi olajok (például földimogyoró-, szézámolaj), alkoholok (például etilalkohol, glicerin), glikolok (például propilénglikol, polietilénglikol); szilárd hordozóanyagok, így például természetes kőlisztek (például kaolin, agyagföld, talkum, kréta), szintetikus kőlisztek (például nagy diszperzitású kovasav), szilikátok, cukrok (például nyers-, tej-, és szőlőcukor); emulgeálószerek, így nem ionos és aníonos emulgeátorok (például polioxietilénzsírsavészterek, polioxietilénzsíralkoholéterek, alkilszulfonátok és arilszulfonátok), diszpergálószerek (például lignin, metilcellulóz, keményítő és polivinilpirrolidon) és tapadást gátló anyagok (például magnéziumsztearát, talkum, sztearinsav és nátriuinlaurilszulfát). Orális alkalmazás esetén a tabletták a megnevezett hordozóanyagokon kívül természetesen adalékanyagokat is tartalmazhatnak, így nátriumcitrátot, kalciumkarbonátct és dikalciumfoszfátot és különböző egyéb anyagokat, így keményítőt, előnyösen burgonyakeményítőt, zselatint és hasonlókat. A tablettázáshoz használhatunk továbbá tapadást gátló anyagokat, így magnéziumsztearátot, nátriumlaurilszulfátot és talkumot. Orális adagolásra szánt vizes szuszpenziók és/vagy elixírek esetén a hatóanyagot a fentiekben megnevezett segédanyagokon kívül különböző ízjavító szerekkel vagy színező anyagokkal is összekeverhetjük. Parenterális alkalmazás esetében a hatóanyag alkalmas folyékony hordozóanyagokkal készített oldatát adagolhatjuk. A készítményeket a szokásos módon alkalmazhatjuk. Az adagolást előnyösen orálisan végezzük, azonban beadhatjuk parenterálisan, különösen szubkután, valamint a bőrön át is. A cesztódák kifejlett formáinak hatásos irtására előnyösnek bizonyult, ha az A hatóanyagot egy vagy több alkalommal adjuk be körülbelül 0,1—500, előnyösen körülbelül 5—250 mg/testsúlykg napi mennyiségekben orálisan, illetve szubkután. A megfelelő galandféreglárvák hatásos kiirtásának céljából adott esetben szükség lehet nagyobb hatóanyagmennyíségekre is. A Schistosomák hatásos irtására is adott esetben nagyobb hatóanyagmennyiségeket kell alkalmazni. Bizonyosan esetekben szükség van arra, hogy a megadott mennyiségektől eltérjünk, mégpedig a testsúlytól, illetve az alkalmazás módjától, valamint a kezelendő személy vagy állat gyógyszerre való reagálásától, illetve a készítmény fajtájától és az adagolás időpontjától, illetve intervallumától függően. Néhány esetben kielégítő lehet, ha kisebb mennyiséget adunk be, mint a fentiekben említett legkisebb mennyiség, míg más esetekben túl kell lépni a megadott felső határt. A féregűző hatású A vegyületet előnyösen a fentiekben megnevezett hordozó-, illetve segédanyagok segítségével adagoljuk, azonban adott esetben beadhatjuk segédanyag nélkül vagy csaknem segédanyag nélkül is, például ha az A hatóanyag kapszulában van. Féregűző hatású készítményt tehát úgy állíthatunk elő, hogy az A vegyületet l-(N-benzoil-aminometil)-2- -klóracetil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolinból vagy 4-oxo-1,2,3,6,7,1 lb-hexahidro-4H-pirazino[2,1 -ajizok ind inból előállítjuk, majd gyógyászati készítménnyé alakítjuk. A találmány értelmében tehát előnyösen úgy állítunk elő féregűző hatású készítményt, hogy l-(N-benzoil-aminometil)-2-klóracetil-l ,2,3,4-tetrahidro-izok inolint ciklozálunk vagy 4-oxo-l,2,3,6,7,llb-hexahidro-4H-pirazino[2,l-a]izokinolint valamely benzoilező szerrel reagáltatunk és a kapott 2-benzoiI-4-oxo-l,2,3,6,7,llb-hexahidro-4H-pirazino[2,l-a]izokinoIint legalább egy szilárd, és/vagy félig folyékony és/vagy folyékony hordozó- vagy adalékanyaggal és adott esetben legalább egy további hatóanyaggal alkalmazásra kész készítménynyé elkészítjük. Az adagolás módja szerint az A vegyület és az alkalmazott hordozó- vagy segédanyag közötti arány nagyon változhat. Ha az A vegyületet például tabletta vagy drazsé alakjában adjuk be, körülbelül 0,1—5000 mg hatóanyagot körülbelül 1—10 000 mg segédanyaggal kombinálhatunk. Ha ezzel szemben az A vegyül etet premixként készítjük el gyógyhatású takarmány számára, körülbelül 1 kg hordozó-, illetve segédanyagra körülbelül 1—800 g A \ egyiiletet számítunk. Injekció alakjában elkészítve 1 liter folyadék az oldódást elősegítő anyag fajtája szerint körülbelül 5—200 g A vegyületet tartalmazhat; 1 liter emulzió szintén körülbelül 5—500 g A vegyületet tartalmazhat oldva, illetve szuszpendálva. Nagyobb mennyiségű hatóanyag adagolása esetén adott esetben célszerű, ha azt a nap folyamán több kisebb adagra osztva adjuk be. így például 1000 mg menynyiségű egyszeri adag helyett 5200 mg-os adagot adhatunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
