177682. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként 2-ben-benzoil-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahidro-4H-pirazinol[2,1-a]izokinolint tartalmazó féregűző hatású gyógyászati készítmény előállítására
7 177682 8 Az ember- vagy állatgyógyászatban ugyanolyan mennyiségeket használunk. A fentiek értelemszerűen ide is vonatkoznak. Az A vegyület a készítményekben egyéb ismert hatóanyagokkal összekeverve is előfordulhat. 5 Minthogy az A. vegyület hatását elsősorban a cesztódákra, illetve trematódákra fejti ki, szélesebb hatásspektrum elérése céljából például hasznos, ha olyan hatóanyagot adunk hozzá, amely a nematódákra hat. Ilyen hatóanyagként például a Thiabendazol [2-(4-tiazolil)- 10 -benzimidazol] vagy piperazin jön szóba. Ezen hatóanyagokkal nem lép fel szinergizmus. A 2-benzoil-4-oxo-l,2,3,6,7,llb-hexahidro-4H-pirazino[2,l-a]izokinolin egy aszimmetriás szénatommal rendelkezik és így racemátként és két optikai antipód 15 (d és 1) alakjában lép fel. A 2-benzoil-4-oxo-l,2,3,6,7- llb-hexahidro-4H-pirazino[2,l-a]izokinolin kifejezés alatt természetesen a racemát mellett mindkét optikai antipódot is értjük. Az A vegyület d- és 1-izomerjeit a racém 4-oxo-l,2,3,6,7,llb-hexahidro-4H-pirazino[2,l- a) -ajizokinolinból állíthatjuk elő például D- és L-borkősavval, D- és L-almasavval, (—)-kinasavval vagy D- és L-mandulasavval végzett reakció és a kapott sókeverék ezt követő frakciónált kristályosítása és az optikailag tiszta bázis benzoilezése útján. 25 Az A vegyület féregűző hatását közelebbről az alábbi kísérleti eredményekkel szemléltetjük. a) példa Hytnenolepis nana, kifejlett, lárva/egér Hymenolepis microstoma, kifejlett/egér Hymenolepis diminuta/patkány 35 Hymenolepis nana-val, H. microstoma-val vagy H. diminuta-val kísérleti úton megfertőzött kísérleti állatokat kezelünk 1—3 nappal a megfertőzés után (lárvák), illetve a paraziták lappangási idejének (praepatenz) 40 lejárta után. A hatóanyagmennyiséget vizes szuszpenzió alakjában adagoljuk orálisan, illetve szubkután. A készítmény hatékonysági fokát úgy határozzuk meg, hogy leölés után megszámoljuk a kísérleti állatban maradt férgeket és ezt a kezeletlen kontroll állatokhoz 45 hasonlítva kiszámítjuk a hatékonysági fokot. b) példa Taenia taeniaeformis-lárvák/egér Taenia taeniaeformis-lárvákkal kísérleti úton megfertőzött egereket kezelünk körülbelül 2—5 hónappal a megfertőzés után. A hatóanyagmennyiséget vizes szuszpenzió alakjában adagoljuk orálisan. A készítmény hatékonysági fokát úgy határozzuk meg, hogy leölés után megszámoljuk az élő és elpusztult lárvákat és a kezeletlen kontroll állatokkal összehasonlítva kiszámítjuk a százalékos hatást. II. táblázat Hatóanyag Legkisebb hatásos adag csökkenési fok =>-80% (mg/kg) A vegyület 500 Quinacrin hatástalan Niclosamid hatástalan c) példa Taeniahy hydatigena/kutya Taenia hydatigena-val kísérleti úton vagy természetesen megfertőzött kutyákat kezelünk a paraziták lappangási idejének lejárta után. A hatóanyagmennyiséget tiszta hatóanyag alakjában adagoljuk zselatin kapszulában orálisan. A hatékonysági fokot úgy határozzuk meg, hogy leölés után megszámoljuk a kísérleti állatban maradt és a kezelés után kihajtott férgeket és kiszámítjuk a kihajtott férgek százalékos mennyiségét. III. táblázat Hatóanyag Legkisebb hatásos adag csökkenési fok ~90 % (mg/kg) A vegyület 25 Niclosamid 50 d) példa Dipylidium caninum/kutya I. táblázat 50 ___________ Dipylidium caninum-mal természetesen megfertő-J Legkisebb hatást» zött kutyákat kezelünk a paraziták lappangási idejének Hatóanyag 1 Parazita adag csökkenési fok leiárta után. 1 ^90% (mg/kg) A hatóanyagmennyiséget tiszta hatóanyag alakjában 55 adagoljuk zselatin kapszulában orálisan. A vegyület H. nana kifejlett 100 A hatékonysági fokot a c) példa szerinti módon szá-H. nana lárvák 500 mítjuk ki. H. microstoma 250 H. diminuta 100 IV. táblázat Quinacrin H. diminuta >1000 60 Niclosamid H. nana kifejlett 500 Legkisebb hatásos adag H. nana lárvák hatástalan Hatóanyag csökkenési fok- ~90% (mg/kg) H. microstoma >500 Diclorojjhen H. nana kifejlett >1000 A vegyület 50 H. diminuta 500 65 Niclosamid >100 4
