177682. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként 2-ben-benzoil-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahidro-4H-pirazinol[2,1-a]izokinolint tartalmazó féregűző hatású gyógyászati készítmény előállítására
3 177682 4 lyek terápiásán nehezen befolyásolhatók, például az ileumban levő Hymenolepis nana-ra és az epevezetékben levő Hvmenolepis microstoma-ra. Az A vegyidet ezen túlmenően hatását nemcsak a kifejlett galandférgekre fejti ki, hanem a különböző lárvaformákra is, így a Cysticercus-okra, Coenurus-okra, Echinococcus-okra, Cysticercoidus-okra és Plerocercoidus-okra. A Niclosamid-dal és egyéb galandféregirtószerekkel ellentétben az A vegyület jó hatást fejt ki a Schisíosomákkal szemben is. A Schistosomákat irtó szerekkel szemben, például a Stibophen-nel, Niridazol-lal vagy Lucanthon-nal szemben az A vegyület azzal az előnynyel rendelkezik, hogy kevésbé toxikus, mint ezek az anyagok, így az A vegyület nagyszámú, bilharziosis-ban szenvedő beteg kezelésére használható, anélkül, hogy nagyszámú gyógyító személyzetnek kellene foglalkozni a kezeléssel (tömeges kezelés fertőzött területeken). így az A vegyület féregűzőszerként alkalmazható mind az ember-, mind az állatgyógyászatban. A találmány tárgyát tehát olyan féregűzőszer előállítása képezi, amely a 2-benzoil-4-oxo-l,2,3,6,7,llb-hexahidro-4H-pirazino[2,l-aJizokinolint tartalmazza, adagolási egységenként 50—10 000 mg mennyiségben, adott esetben legalább egy szilárd és/vagy folyékony és/vagy félig folyékony hordozó- vagy adalékanyag és adott esetben legalább egy további hatóanyag mellett. Féregűzőszerként itt olyan gyógyászati készítményt értünk, amely hatását olyan parazita férgekre fejti ki, amelyek a gasztrointesztinális traktuson belül vagy kívül tartózkodnak. Az A vegyülettel elsősorban a cesztódákat és trematódákat irtjuk. A hatóanyagot például az alábbi cesztódákkal szemben alkalmazhatjuk például az alábbi gazdaállatok esetében: 1. Kérődzők: Moniezia, Stilesia Avitellina, Thysaniezia, Taenia sp. lárvái, Coenurus cerebralis, Echinococcus lárvák; 2. lófélék: Anoplocephala; 3. rágcsálók : Hymenolepis (különösen H. nana és H. diminuta); 4. szárnyasok: Davainea, Railientina, Hymenolepis; 5. kutya- és macskafélék: Taenia (különösen T. hydatigena, T. pisiformis, T. taeniaeformis, T. ovis, T. serialis, T. cervi, T. multiceps), Diphylidium (különösen D. caninum), Echinococcus (különösen E. granulosus és E. multilocularis); 6. ember: Taenia (különösen T. solium, T. saginata, T. serialis, T. multiceps), Hymenolepis (különösen H. nana és H. diminuta), Drepanidotaenia, Dipylidium, Diplopylidium, Coenurus (különösen C. cerebralis), Diphyllobothrium (különösen D. latum), Echinococcus-lárvák (különösen E. granulosus és E. multilocularis). Az ember- és állatgyógyászat szempontjából fontos trematódákon elsősorban a Schistosomidae családba tartozó trematódákat értjük, különösen a Schistosoma faj képviselőinek a kezelését (Sch. mansoni, Sch. haematobium, Sch. japonicum). Adott esetben szóba jönnek a Fasciola, Dicrocoelium, Clonorchis, Opisthorchis, Paragonirnus, Paramphistomum fajok is. Az A vegyület számos gazdaszervezet és/vagy közbenső gazdaszervezet esetén használható cesztódák, illetve nematcdák és/vagy azok lárváinak az irtására. Galandféreg fő-, illetve közbenső gazdaként egyebek között az alábbiak jönnek számításba. Az ember, a majomfajták, valamint a legfontosabb háziállatok és vadállatok, például a különböző kutyafélék, így kutya, róka, farkas, sakál; macskafélék, így macskák, puma, oroszlán, tigris; lófélék, így ló, szamár, öszvér; szarvasfélék, így őz, rőtvad, dámvad; zerge, antilop, szarvas; rágcsálók, így nyúl, üreginyúl, patkányok, egerek; kérődzők, így szarvasmarha, bivaly, birka, kecske; madarak, így tyúkok, kacsák; disznók, tevék, elefántok, zsiráfok, lámák, kenguruk, halak, fókák, delfinek. A fentiek közül fő gazdaként különös jelentőségűek az ember és a legfontosabb háziállatok, így a kutya, macska, ló, szarvasmarha, sertés, birka, kecske, házinyúl, tyúk, liba. Tartózkodási helyekként, ahol a paraziták, illetve azok lárvái irthatok, különösen a gasztrointesztinális traktus jön szóba, például a gyomor, vékonybél, vastagbél, vakbél, hasnyálmirigy, epe vezeték ; jól kezelhetők azonban különböző szervek (például máj, vese, tüdő, szív, lép, nyirokcsomók, agyvelő, gerincvelő, tesztesz), a hasüreg, a szubkután, intramuszkuláris kötőszövet, izomzat, has-, mell- vagy rekeszizom, tüdő, erek (vénák, kapuér, artériák) is. Az A vegyület féregűzőszerként való alkalmazása eddig még nem volt ismert, ezzel szemben az A vegyületet mint közbenső terméket már leírták az 1 470 062 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban. Ebben anyilvánosságrahozatali iratban megadták az A vegyület egy alkalmas szintézisét is. Eszerint például izokinolint benzoilkloriddal és káliumcianiddal reagáltatoak és a kapott l-cián-2-benzoil-izokinolint ezt követően hidrogénezik; a kapott terméket klóracetilkloriddal 1-(N-benzoil-amino-metil)-2-klóracetil-l,2,3,4~tetrahidro-izokinolinná alakítják, majd gyűrűzárással hozzák létre az A vegyületet. Egy másik, ugyancsak az 1 470 062 számú NSZK- beli nyilvánosságrahozatali iratból ismert módszer szerint az A vegyületet elő lehet állítani a 4-oxo-l,2,3,6,7- 1 lb-hexahidro-4H-pirazino[2,l-a]izokinolin benzoilezőszerrel végzett benzoilezésével, célszerűen benzoesavval vagy a benzoesav valamilyen funkcionális származékával. Funkcionális származékként például a benzoesavészterek (például a metil-, etil- vagy izopropilészter), benzoesavanhidrid vagy benzoesavhalogenidek (például a klorid, bromid vagy jodid) jön szóba. Oldószerként használható a benzoesav-származék feleslege vagy a reakció megvalósítható valamely közömbös oldószer, így benzol, toluol, tetrahidrofurán, dioxán, kloroform vagy széntetraklórid jelenlétében. A benzoiiezés során előnyösen valamely bázist adagolnak, így nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot, nátrium- vagy káliumkarbonátot, pirídint, trietilamint vagy hasonlókat. A reakciót előnyösen körülbelül szobahőmérsékleten valósítják meg és a reakcióidő körülbelül 10 perc és 48 óra, előnyösen 30 perc és 5 óra közé esik. Eljárhatnak ügy is, hogy a benzoesavhalogenidet in situ állítják elő benzoesavból és valamely reagensből, így például szilíciumtetrakloridból, foszfortrikloridból és -bromidből, foszforoxiklóridból vagy foszforpcntakloridból. Ezeket az eljárásváltozatokat szintén irodalomból ismert módszerekkel valósíthatjuk meg. A reakcióban kiindulási anyagként alkalmazott 4-oxo-1,2,3,6,7,1 lb-hexahidro-4H-pirazino[2,l-a]izokinolint különböző eljárásokkal lehet előállítani. így például az 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinoil-l-metilamin glioxilsawal reagáltatva, majd hidrogénezve N-( 1,2,3,4-tetrahidroizokinolil-l-metil)-glicinné alakítható és ezt a vegyületet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
