177646. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(1,3-dioxolán-2-il-metil)-1h-imidazol-származékok előállítására
27 177646 28 extraktumot kétszer kálium-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 80 súlyrész metanol és 2 súlyrész 30" ,,-os metanolos nátrium-metilát-oldat elegyével felvesszük, majd a kapott oldatot keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával egy órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a fázisokat egymástól elválasztjuk, A maradékát az ekkor kapott szerves fázisnak szárítás, szűrés és bepárlás útján elkülönítjük, majd 2-propanolban hidrokloridsóvá alakítjuk. A kivált sót kiszűrjük, majd etanolból kristályosítjuk. így 1,3 súlyrész (25°/0) mennyiségben a 242,9 °C olvadáspontú cisz-5-[2-(2,4- -diklór-fenil)-2-(lH-imidazol-l-iI-metil)-l,3-dioxolán-4- -il-metoxi]-2-nitro-fenilamin-monohidrokloridot kapjuk. 49. példa Keverés közben 25 súlyrész cisz-l-{4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-(l H-imidazol- 1-il-metil)-1,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil}-piperazin, 27,7 súlyrész kálium-karbonát és 375 súlyrész triklór-metán keverékéhez vízfürdővel végzett hűtés közben 20 °C és 23 °C közötti hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 5,7 súlyrész szénsav-monoklorid-monometilésztert. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet még 2 órán át keverjük, majd Hyflo márkanevű szűrőanyagon átszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 4-metil-2-pentanonból, kismennyiségű metanolból és 2-propanolból álló oldószerelegyből hidrokloridsóvá alakítjuk, majd a kivált sót kiszűrjük és szárítjuk. így 23 súlyrész mennyiségben a 192,9 °C olvadáspontú cisz-4-{4-[2-(2,4-diklór-feniI)-2- -( 1 H-imidazol- 1-il-metil)-1,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil}-l-piperazin-karbonsav-mctilészter-dihidrokloridot kapjuk. Hozam 74,15°„. 50. példa A 49. példában ismertetett módon ekvivalens mennyiségekben vett kiindulási anyagokból az alábbi vegyüld állítható elő : cisz-4-{4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-imidazol-l-il-metil)-1,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fcnil}-1 -piperazin-karbonsav-etilészter-dihidroklorid-hemihidrát, olvadáspontja 178 °C. 51. példa 60 °C-on 1,34 súlyrész 2-klór-ecetsav-etilészter, 5 súlyrész cisz-l-{4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-imidazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil}-piperazin, 2,75 súlyrész kálium-karbonát és 45 súlyrész N,N-dimetil-formamid keverékét egy órán át keverjük, majd jéghideg vízbe öntjük. A vizes elegyet ezután diklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott olajos maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, szilikagélen metilbenzol és etanol 90: 10 térfogatarányú elegyét használva eluálószerként. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd az eluálószert lehajtjuk. Az olajos maradékot 4-metil-2-pentanonból kristályosítjuk. A kivált terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 2 súlyrész mennyiségben a 130,7 °C olvadáspontú cisz-4- {4-[2-(2,4- -díklór-fenil)-2-(lH-imidazol-l-il-metiI)-l,3-dioxolán-4- -il-metoxi]-fenil}-l-piperazin-ecetsav-etilésztert kapjuk. 52. példa 1 súlyrész 2-klór-acetamid, 5 súlyrész cisz- l-{4-[2- -(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-imidazol-l-iI-metil)-l,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil}-piperazin, 2,76 súlyrész kálium-karbonát és 50 súlyrész dimetil-szulfoxid keverékét szobahőmérsékleten 60 órán át keverjük, majd vízbe öntjük és a vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A szilárd maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, szilikagélen triklórmetán és metanol 95: 5 térfogatarányú elegyével eluálva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeörítjük, majd bepároljuk. így 1,5 súly rész mennyiségben a 150,2 °C olvadáspontú cisz-4-{4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-(l H-imidazol-l-il-metil)-l ,3 - -dioxolán-4-il-metoxi]-fenil}-l-piperazin-acetamidot kapjuk. 53. példa Keverés közben 5 súlyrész etánamin 55 súlyrész 1,2- -etándiollal készült oldatához 4,5 súlyrész cisz-4-{4-[2- -(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-imidazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil}-l-piperazin-ecetsav-etilésztert adunk, majd a kapott keveréket először 40 °C-on 5 órán át, ezután pedig szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot etil-acetát és 2,2'-oxi-bisz-propán elegyéből kristályosítjuk, majd a kivált terméket kiszűrjük és szárítjuk, így 3 súlyrész mennyiségben a 117,2 °C olvadáspontú cisz-4-{4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-imidazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil}-N-etil-l-piperazin-acetamidot kapjuk. 54. példa Az 53. példában ismertetett módon eljárva, de etánamin helyett ekvivalens mennyiségben vett metilamint használva a 212,2 °C olvadáspontú cisz-4- {4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-imidazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil}-N-metil-l-piperazin-acetamid-trihidroklorid-monohidrátot kapjuk. 55. példa Keverés közben 20,7 súlyrész cisz-N-{4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-(l H-imidazol-1 -il-metil)-1,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil}-N-metil-acetamid-etándikarbonsav-só (1: 1), 15 súlyrész kálium-hidroxid és 160 súlyrész 2-propanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk, majd lehűtjük és vízbe öntjük. A vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot etanolban etándikarbonsav-sóvá alakítjuk, a kivált sót pedig kiszűrjük. Ezután a szabad bázist ha-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
