177646. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(1,3-dioxolán-2-il-metil)-1h-imidazol-származékok előállítására
29 177646 30 gyományos módon fölszabadítjuk, majd 1,1 '-oxi-bisz-etánból kristályosítjuk. így 9 súlyrész (570/0) mennyiségben a 118,4 °C olvadáspontú cisz-4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-(l H-imidazol-1 -il-metil)-l ,3-dioxolán-4-il-metoxi]-N-metil-fenilamint kapjuk. 56. példa 1,3 súlyrész metánszulfonil-klorid, 4,9 súlyrész cisz-1- -{4-[2-(2,4-dikIór-fenil)-2-(lH-imidazol-l-il-metil)-l,3- -dioxolán-4-il-metoxi]-fenil}-piperazin, 3 súlyrész kálium-karbonát és 150 súlyrész triklór-metán keverékéhez szobahőmérsékleten 3 órán át végzett keverés után 100 sútyrész vizet adunk, majd a keverést ugyanezen a hőmérsékleten egy órán át folytatjuk. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 4-metil-2-pentanon és 5 csepp víz elegyével eldörzsöljük, majd az így kapott keverékhez 2,2'-oxi-bisz-propánt adunk, amikoris a termék kicsapódik. Ezt azután kiszűrjük, majd 4-metil-2-pentanonból kristályosítjuk. így 5 súlyrész mennyiségben a 113 °C olvadáspontú cisz-l-{4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-(l H-imidazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil}-4-metilszulfonil-piperazin-monohidrátot kapjuk. 57. példa Az 56. példában ismertetett módon ekvivalens menynyiségekben vett megfelelő kiindulási anyagból az alábbi vegyület állítható elő: cisz-l-{4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-imidazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil}-4-fenilmetilszulfonil-piperazin, olvadáspontja 188,2 °C. 58. példa Visszafolyató hűtő alkalmazásával fenntartott forralás, illetve keverés közben 5 súlyrész cisz-l-{4-[2-(2,4- -diklór-fenil)-2-(l H-imidazol- 1-il-metil)-1,3-dioxolán-4- -il-metoxi]-fenil}-piperazin és 80 súlyrész metanol keverékén 1 órán át gázhalmazállapotú oxiránt buborékoltatunk át, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, szilikagélen triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva eluálószerként. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. Az olajos maradékot benzol és petroléter elegyéből kristályosítjuk. A kivált terméket kiszűrjük és szárítjuk, amikoris 2 súlyrész mennyiségben a 146,4 °C olvadáspontú cisz-4-{4- -[2-(2,4-diklór-fenil)-2-( 1 H-imidazol-l-il-metil)-l ,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil}-l-piperazin-etanolt kapjuk. Az előző bekezdésben kapott vegyületből 5,3 súlyrészt, 50 súlyrész dimetil-szulfoxidot és 45 súlyrész benzolt addig keverünk, míg az összes szilárd anyag oldatba megy. Ezután a kapott oldathoz 0,622 súlyrész 76%-os nátrium-hidrid-diszperziót adunk, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten addig keverjük, míg a gázfejlődés megszűnik. Ezután a reakcióelegyhez 2,2 súlyrész bróm-etánt adunk, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezután 2—2 óránként tót adagban összesen 2 súlyrész bróm-etánt adagolunk, majd a reakcióelegyet jéghideg vízbe öntjük és a vizes elegyet diklór-metánnat extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, szilikagélen triklór-metán és metanol 95 : 5 térfoga tarányú elegyét használva eluálószerként. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd az eluálószert lehajtjuk. Az olajos maradékot 4-metil-2- -pentanonból kristályosítjuk. A kivált terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 2,7 súlyrész mennyiségben a 140— 145,4 °C olvadáspontú cisz-l-{4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2- -(lH-imidazol-l-il-metil)-l,3-dioxoIán-4-il-metoxi]-fenil}-4-(2-etoxi-etil)-piperazint kapjuk. 59. példa 5 súlyrész cisz-l-acetil-4-{4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-(1H-imidazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil}-piperazin, 1 súlyrész lítium-alumínium-hidrid és 90 súlyrész tetrahidrofurán keverékét szobahőmérsékleten egy héten át keverjük, majd a reagálatlan lítium-alumínium-hidridet egy súlyrész víz, 1,5 súlyrész 50%-os nátrium-hidroxid-oldat és 3 súlyrész víz egymásutáni adagolása útján elbontjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, a szűrletet pedig bepároljuk. A maradékot etanolban etándikarbonsav-sóvá alakítjuk, majd a képződött sót kiszűrjük és szárítjuk. így 3,7 súlyrész (56%) mennyiségben a 169,7 °C olvadáspontú cisz-l-{4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2- -(lH-imidazol-l-il-metil)-l,3-dioxoIán-4-il-metoxi]-fenil}-4-etil-piperazin-etándikarbonsav-sót kapjuk. 60. példa 60 súlyrész cisz-l-acetil-4-{4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2- -(lH-imidazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil}-piperazin és 400 súlyrész 4-metit-2-pentanon keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásig melegítjük, majd aktívszénnel kezeljük. Az utóbbit ezután kiszűrjük, majd a szűrletet közel 30 °C-ra hűtjük. Ezután a szűrlethez lassan 29 súlyrész, gázhalmazállapotú hidrogén-kloriddal telített 2-propanolt adunk, majd keverés közben a képződött hidrokloridsót 3 órán át kristályosodni hagyjuk. Ezután kiszűrjük, majd kétszer 2-propanolból átkristályosítjuk. így 38 súlyrész mennyiségben a 219,3 °C olvadáspontú cisz-l-acetil-4-{4-[2- -(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-imidazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil}-piperazin-dihidrokloridot kapjuk. 61. példa 5,3 súlyrész cisz-4-{4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-imidazol-l-il-metii)-l,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil}-l-piperazin-etanol és 90 súlyrész benzol keverékét melegítés közben addig keverjük, míg a szilárd anyag teljes menynyisége oldatba megy. Az így kapott oldathoz ezután kis adagokban 0,5 súlyrész 50%-os nátrium-hidrid-diszperziót adunk. A reakcióelegyhez 15 percen át tartó keverést követően cseppenként hozzáadunk 4,28 súlyrész 4-metil-benzolszulfonsav-propilésztert. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet először visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben egy éjszakán át, ezután szobahőmérsékleten egy hét végén át és végül visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás köz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
