177643. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazokinazolinok előállítására
11 177643 12 nitrilböl átkristályosítjuk. 4,3 g (74° „) D-6-klór-l,5--dihidro-3-metil-imidazo[2,l-b]kinazolin-2(3H)-on-hidrokloridot kapunk. Op.: 275—278 C°. A kiindulási anyagot következőképpen állíthatjuk elő: 18,24 g D-alanin-etilészter-hidroklorid és 60 ml etanol elegyéhez 25 ml trietilamin és 60 ml etanol elegyét csepegtetjük, majd 80 C°-ra melegítjük. A képződő oldathoz ezen a hőmérsékleten 15 g 2-klór-6-nitro-benzilbromid 60 ml etanollal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet egy éjjelen át 80 C°-on keverjük, majd szárazra pároljuk, a maradékot 150 ml ionmentes vízzel elegyítjük és 2 x 100 ml metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos extraktumot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott terméket kovasavgélen történő kromatografálással és 5% metanolt tartalmazó metilénklorid-metanol-eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 16 g (93%) N-(2-klór-6- -nitro-benzil)-D-alanin-etilésztert kapunk, n“ = 1,5247 ; [a]D= —6,9° (c= 1%, etanolban). 14,3 g N-(2-klór-6-nitro-benzil)-D-alanin-etilésztert 50 ml etanolban 1 g Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezünk. Az elegy 2 óra alatt 3,35 liter hidrogént vesz fel. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. 12,6 g (99%) N-(2-amino-6-klór-benzil)-D-alanin-etílésztert kapunk, 1,5405, [a]D=+55,8° (c= = 1%, etanolban). 71,75 g N-(2-amino-6-klór-benzil)-D~alanin-etilészter és 400 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához nitrogénatmoszférában keverés közben részletekben 52 g N,N'-karbonil-diimidazolt adunk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, végül szárazra pároljuk és a maradékot 1500 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist 2 x 400 ml 1 n sósavval, majd 400 ml vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat kovasavgélen történő kromatografálással és 5% metanolt tartalmazó metilénklorid-metanol-eleggyel elvégzett eluálással tisztítjuk. Kitermelés: 79 g (99%). A kapott etil-D-5-klór-l,4-dihidro-a-metil-2-oxo-3(2H)-kinazolin-acetát forgatóképessége [a]D=— 40,8° (c=l%, etanolban). 50,9 g etil-D-5-klór-l,4-dihidro-oc-metil-2-oxo-3(2H)-kinazolin-acetátot 135 ml foszforoxikloridban oldunk, majd keverés közben 110C°-on 3 órán át melegítjük. A reakcióelegyet lehűlés után szárazra pároljuk, a maradékot 250 ml kloroformban oldjuk, az oldatot 300 ml jegesvízzel hígítjuk és 40%-os nátriumhidroxid-oldat hozzácsepegtetésével pH=7—8 értékre beállítjuk. A kloroformos fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen történő kromatografálással és 5% metanolt tartalmazó metilénklorid-metanol-eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 37,4 g (70%) etil-D-2,5-dikIór-a-metil-3(4H)-kinazolin-acetátot kapunk, n“= 1,5775. 15. példa 5 g D-l,5-dihidro-3-metil-imidazo[2,l-b]kinazolin-2(3H)-on és 80 ml jégecet oldatához 1,5 ml brómot csepegtetünk. A reakcióelegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml vízzel hígítjuk, 30 ml-re bepároljuk, 100 ml vízzel ismét hígítjuk, 3 n ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, mossuk és szűrjük. A kiváló terméket vízzel mossuk és 100 ml 2 n sósavból átkristályositjuk. 3,9 g (56%) D-7-bróm-l,5-dihidro-3- -metil-imidazo[2,l-b]kinazolin-2(3H)-on-hidrokloridot kapunk, op. : 268—270 C°. 16. példa A 15. példában ismertetett eljárással analóg módon 4,7 g L-l,5-dihidro-3-metil-imidazo[2,l-b]kinazolin-2(3H)-ont L-7-bróm-l,5-dihidro-3-metil-imidazo[2,l-b]kinazolin-2(3H)-on-hidrokloriddá alakítunk. Op.: 280—284 C° (bomlás). Kitermelés: 4,2 g (64%). 17. példa A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű tablettákat készítünk: D-6-klór-1,5-dihidro-3-metil-imidazo[2,1 -b]kinazolin-2(3H)-on-hidroklorid 184,6 mg Tejcukor 15,0 mg Kukoricakeményítő 37,9 mg Vízoldható polivinilpirrolidon 10,0 mg Magnéziumsztearát 2,5 mg Összsúly: 250,0 mg 18. példa A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű zselatinkapszulákat készítünk: D-6-klór-1,5-dihidro-3-metil-imidazo-[2,l-b]kinazolin-2(3H)-on-hidroklorid 200,0 mg Vízoldható polivinilpirrolidon 2,0 mg Kukoricakeményítő 43,0 mg Talkum 4,5 mg Magnéziumsztearát 0,5 mg Összsúly : 250,0 mg 19. példa A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű injekciós oldatot készítünk: D-6-klór-1,5-dihidro-3-metil-imidazo[2,l-b]kinazolin-2(3H)-on-hidroklorid 114,16 mg Glicerinformál 2,4 ml Víz 4,0 ml Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (1) általános képletű vegyületek, tautomerjeik és sóik előállítására (mely képletben R1 és R2 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, vagy kis szénatomszámú alkoxi-csoport, vagy halogénatom ; R3 jelentése hidrogénatom ; R4 jelentése kis szénatomszámú alkil-, hidroxi-(kis szénatomszámú)-alkil-, fenil-(kis szénatomszámú)-alkilvagy fenil-csoport) azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R\ R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
