177642. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxadiazolo-pirtimidin-származékok előállítására
9 177642 10-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxid 154—155 C-on olvad. Kitermelés : 38 g. B) 20,7 g (0,1 mól) 2,4-diamino-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-pirimidin-3-oxid és 250 ml metilénklorid elegyéhez 35 ml trietilamint adunk, majd 5 Cc-ra hütjük. Keverés közben 40 ml (0,308 mól) klórhangyasavizobutilésztert csepegtetünk be. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 15 percen át 5 C°-on, majd 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot 200 m vízzel elegyítjük és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk és a maradékot etanolból kristályosítjuk. A kapott diizobutil-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxid 137—139 C-on bomlás közben olvad. Kitermelés: 29,8 g. C) 20 g (0,0965 mól) 2,4-diamino-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-pirimidin-3-oxidot 250 ml metilénkloriddal és 35 ml trietilaminnal elegyítjük és keverés közben 5 C°-ra hűtjük. Az elegyet 45 ml (0,345 mól) klórhangyasavbutilészterrel elegyítjük és 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízzel mossuk, metilénkloriddal extraháljuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk. A kapott dibutil-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxid 131—132C°-on olvad. Kitermelés: 23,4 g. D) 10 g (0,0484 mól) 2,4-diamino-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-pirimidin-3-oxidot 150 ml metilénkloridban és 20 ml trietilaminban szuszpendálunk. A szuszpenziót 5 C°-ra hűtjük és keverés közben 28 g (0,145 mól) klórhangyasavoktilésztert csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet további 30 percen át hűtjük és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet metilénkloriddal extraháljuk, vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilénklorid-etanol-elegyből átkristályosítjuk. A kapott dioktil-6-[3,6-dihidro-1 (2H)-piridil]-pirimidin-2,4- -dikarbamát-3-oxid 64C°-on olvad. Kitermelés: 10 g. E) 10 g (0,0484 mól) 2,4-diamino-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-pirimidin-3-oxidot 150 ml metilénkloridban és 30 ml trietilaminban 5 C -on keverünk és 20 ml (0,173 mól) klórhangyasav-2-metoxi-etilészterrel elegyítjük. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel mossuk és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat vákuumban bepároljuk és a maradékot dietiléterből átkristályosítjuk. A kapott bisz-(2-metoxi-etil)-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxid 126—128C°-on olvad. Kitermelés: 14,4 g. 4 5 4. példa 32,3 g (0,1 mól) dimetil-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxidot metilénklorid és 3%-os nátriumhidroxid-oldat elegyében szobahőmérsékleten 3 órán át keverünk. A két fázist elválasztjuk és a vizes réteget megsavanyítjuk. A kapott 5-[3,6-dihidro-1 (2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l ,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pirimidin-7-karbaminsav-metilészter 210—212 C°-on olvad. Kitermelés: 25 g. 5. példa 2,0 g (6,9 millimól) 5-[3,6-dihidro-!(2H)-piridil]-2- -oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo(2,3-a]pirimidin-7-karbaminsav-metilésztert 100 ml n-butanol és 50 mg nátrium elegyében argonatmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakció-oldatot 6 óra múlva sósavval megsavanyítjuk és bepároljuk. A maradék kromatográfiás szétválasztása után 1,2 g dibutil-6-[3,6-dihidro-1 (2H)-piridil]-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxidot (op.: 126—128 C°) és 400 mg 5-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pirimidin-7-karbaminsav-butilésztert (op.: 183—187 C ) kapunk. 6. példa 3 g (9,3 millimól) dimetil-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxidot argonatmoszférában 100 mg káliumkarbonáttal és 100 ml izobutanollal visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet lehűtjük, sósavval megsavanyítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kloroformmal extraháljuk és vízzel mossuk. A szerves oldatot magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. Ily módon diizobutil-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxidot és 5-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pirimidin-7-karbaminsav-izobutilésztert (op. : 201—203 C°) kapunk. 7. példa 2 g (6,9 millimól) 5-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazoIo[2,3-a]pirimidin-7-karbaminsav-metilésztert acetonitrilben szuszpendálunk és 1,6 g 3-aza-biciklo[3.2.2]nonánnak 20 ml acetonitrillel képezett oldatát elegyítjük. Előbb átlátszó oldat keletkezik, melyből a megfelelő 3-aza-biciklo[3.2.2]nonán-só hamar kiválik. A só szerkezetét röntgenszerkezet-analízissel igazoltuk. A tiszta só átkristályosítás után 164—168 C’en olvad. 8. példa 3 g (10,5 millimól) 5-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pirimidin-7-karbaminsav-metilésztert 2 n nátriumhidroxid-oldatban oldunk és az oldatot állni hagyjuk. A megfelelő nátriumsó lehűléskor kiválik. A sót acetonitril-víz-elegyből átkristályosítjuk. A tiszta só bomlása 145 C°-on kezdődik. 9. példa Alábbi összetételű tablettákat készítünk: I. 5-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazoIo[2,3-a]pirimidin-7- -karbaminsav-metilészter, mikronizált 20,0 mg Tejcukor, pulv. 40,0 mg Fehér kukoricakeményítő 24,9 mg II. Dioktilnátriumszulfoszukcinát 0,1 mg Fehér kukoricakeményítő 5,0 mg Víz q. s. III. Fehér kukoricakeményítő 6,0 mg IV. Talkum 3,0 mg Magnéziumsztearát 1,0 mg 100,0 mg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
