177642. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxadiazolo-pirtimidin-származékok előállítására
7 177642 8 séklet 115 C°-ról 123 C°-ra emelkedik. Az elegyet 5 C°ra hütjük, 40 g nátriumhidroxidnak 400 ml vízzel képezett oldatával elegyítjük és 1 órán át 5 C2 3-on keverjük. A képződő csapadékot szűrjük, 200 ml vízzel mossuk és 3000 ml vízből átkristályosítjuk. A kapott tiszta 2,4-diamino-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-pirimidin-3-oxid 263—265C°-on bomlás közben olvad. Kitermelés: 112 g. 45 g (0,208 mól) 2,4-diamino-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-pirimidin-3-oxidot 600 ml metilénkloridban 90 ml trietilaminnal elegyítünk és 5 C°-ra hűtünk. Az elegyhez keverés közben 90 ml (1,14 mól) klórhangyasavmetilésztert csepegtetünk. A reakcióelegyet 30 percen át 5 C°-on, majd 18 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 100 ml metanollal elegyítjük és 400 ml metilénkloriddal extraháljuk, vízzel mossuk, káliumkarbonát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék metanolos átkristályosítás után kapott dimetil-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxid 202—203C°-on olvad. Kitermelés: 61 g. A fenti vegyület a következőképpen is előállítható: 20 g (0,0965 mól) 2,4-diamino-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-pirimidin-3-oxidot 100 ml metilénkloridban és 200 ml vízben szuszpendálunk és keverünk. Hűtés közben egyidejűleg 25 ml (0,317 mól) klórhangyasavmetilészter 50 ml metilénkloriddal képezett oldatát és 30 ml 28/ó-os vizes nátriumhidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá és a pH-t 7,5 és 9,5 közötti értéken tartjuk. Az adagolás befejezése után a szuszpenziót további 1 órán át keverjük és a képződő csapadékot leszűrjük. A szűrletet metilénkloriddal mossuk, majd a csapadékkal egyesítjük. Az egész elegyet metilénklorid-metanol-elegyből átkristályosítjuk. A kapott dimetil-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxid 202—206 C°on olvad (bomlás). Kitermelés: 29,8 g. B) 56 g (0,349 mól) 2,4-diamino-6-klór-pirimidin-3- -oxid, 500 ml dimetilformamid és 100 ml trietilamin elegyét 0 C°-ra hűtjük. Keverés közben 1 óra alatt 80 ml (1,015 mól) klórhangyasavmetilésztert csepegtetünk hozzá. Az adagolás befejezése után az elegyet 48 órán át keverjük, majd a kiváló csapadékot szűrjük, 2500 ml metilénklorid és 500 ml metanol elegyében szuszpendáljuk és 80 percen át keverjük. Az oldhatatlan maradékot szűrjük és szárítjuk. A kapott tiszta dimetil-6- -klór-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxid 204 C°-on olvad (bomlás). Kitermelés: 52 g. A szerves fázist vízzel mossuk és bepároljuk; ekkor további mennyiségű tiszta anyagot kapunk. 10 g (0,036 mól) dimetil-6-klór-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxid és 40 ml metilénklorid szuszpenzióját 20 ml (0,22 mól) 1,2,5,6-tetrahidro-piridinnel elegyítjük és argonatmoszférában 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A képződő csapadékot leszűrjük és metilénklorid-metanol-elegyből átkristályosítjuk. A kapott tiszta dimetil-6-[3,6-dihidro-1 (2H)-piridil]-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxid 203 C°-on olvad. Kitermelés: 9,3 g. 2. példa 83 g (1 mól) 1,2,5,6-tetrahidro-piridint argonatmoszférában 113 g (1 mól) ciánecetészterrel elegyítünk és 110C°-ra melegítjük, miközben a képződő etanolt folyamatosan ledesztilláljuk. Az elegyet 18 óra múlva vákuumban ledesztilláljuk. A kapott N-(2'-ciano-acetil)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin 58—59 C°-on olvad. Kitermelés: 100,4 g. 25 g (0,167 mól) N-(2'-ciano-acetil)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin és 32,2 g (0,218 mól) trimetiloxónonium-tetrafluoroborát 230 ml vízmentes metilénkloriddal képezett oldatát argonatmoszférában 20 órán át keverjük. A reakcióelegyet 31,8 g káliumkarbonát és 34,5 ml víz hideg oldatába öntjük és 30 percen át 0 C°-on keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, káliumkarbonát-oldattal mossuk, káliumkarbonát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot argonatmoszférában 150 ml etanolban oldjuk. Az oldatot 6 g ciánamiddal elegyítjük, egy éjjelen át keverjük, majd 5 g hidroxilamin-hidrokloriddal és 15 g káliumkarbonáttal elegyítjük. A reakcióelegyet 35 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló sókat leszűrjük és etanollal mossuk. A szűrletet bepároljuk és a maradékot vízből kristályosítjuk. A kapott 2,4-diamino-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-pirimidin-3-oxid olvadáspontja 262—266 C° (bomlás). Kitermelés: 11,2 g. 3. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: A) 25 g (0,071 mól) dietil-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxidból kiindulva 13 g 5-[3,6-dihidro- l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[ 1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pirimidin-7-karbaminsav-etilésztert állítunk elő. Op. : 205 C° (bomlás). B) 40,7 g (0,1 mól) diizobutil-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxidból kiindulva 21,3 g 5-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pirimidin-7-karbaminsav-izobutilésztert állítunk elő. Op.: 201—203 C° (bomlás). C) 3,1 g (7,61 millimól) dibutil-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxidból kiindulva 1,5 g 5-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pirimidin-7-karbaminsav-butilésztert állítunk elő. Op.: 188—189 C° (bomlás). D) 8 g (0,0154 mól) dioktil-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxidból kiindulva 1,9 g 5-[3,6-dihidro-1 (2H)-piridil] :2-oxo-2H-[l ,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pirimidin-7-karbaminsav-oktilésztert állítunk elő. Op. : 170 C° (bomlás). E) 10 g (0,0243 mól) bisz-(2-metoxi-etil)-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxidból kiindulva 6,6 g 5-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pirimidin-7-karbaminsav-(2- -metoxi-etil)-észtert állítunk elő. Op. : 194—196 C° (bomlás). A kiindulási anyagként felhasznált karbamátokat a következőképpen állítjuk elő: A) 30 g (0,145 mól)2,4-diamino-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-pirimidin-3-oxid és 400 ml metilénklorid elegyét 65 ml etildiizopropilaminnai elegyítjük és 5 C°-ra hűtjük. Az elegyet keverés közben 70 ml (0,735 mól) klórhangyasavetilészterrel elegyítjük és 5 C°-on 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A reakcióelegyet 200 ml metilénkloriddal extraháljuk, 200 ml vízzel mossuk, káliumkarbonát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék etanolos átkristályosítása után kapott dietil-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
