177642. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxadiazolo-pirtimidin-származékok előállítására
177642 6 A kapott eredményeket az alábbi két táblázatban foglaljuk össze. A kontroli-értékektől való maximális %-os eltéréseket és a hatás időtartamát (órában) adjuk meg — az eredmények 5 patkányon illetve 3 kutyán végzett mérések átlaga. I. táblázat Vérnyomás Szívfrekvencia Tesztvegyület Dózis mg/kg p. o. a°/. Hatás időtartama órában A% Hatás időtartama órában í-10 24-11 >24 A 3-24 >24 +9 > 6 10-25 >24 +22 >24 30-43 >24 + 22 >24 1-5 >6-16 >24 B 3-27 >24 + 16 >24 10-31 >24 + 16 >24 30-43 >24 +23 >24 3 +9 >24-5 >24 C 10-20 >24 + 12 >24 30-19 >24-7 > 3 100-29 >24 + 16 >24 II. táblázat AABF Szívfrekveocia Tesztvegyü!et Dózis mg/kg p. o. A°/o Hatás időtartama órában Hatás időtartama órában 0,3 +51 48 + 16 48 A 1 +80 72 + 21 <48 3 +206 >72 +47 >72 1 +29 48 + 33 >48 B 3 + 140 >72 +76 >72 10 + 140 »72 + 60 >72 1 +21 >24 + 3 6 C 3 +51 >24 +8 24 10 +88 >24 + 19 >24 30 + 111 48 + 29 >72 Az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk: A=5-[3,6-dihidro-1 (2H)-piridil]-2-oxo-2H-[ 1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pirimidin-7-karbaminsav-etilészter; B=5-[3,6-dihidro-1 (2H)-piridil]-2-oxo-2H-[ l,2,4]-oxadiazolo[2,3-a]pirimidin-7-karbaminsav-izobutilészter; C=5-[3,6-dihidro-1 (2H)-piridil]-2-oxo-2H-[ 1,2,4]oxadiazoIo[2,3-a]pirimidin-7-karbaminsav-metilészter. Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas, iners, szerves vagy szervetlen hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gumiarabikumot, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp vagy kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban formulázhatjuk. A készítmények adott esetben sterilezhetők illetve segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) és/vagy gyógyászatiig értékes további anyagokat tartalmazhatnak. A napi hatóanyag-dózis orális adagolás esetén kb. 10—500 mg, míg intravénás adagoláskor kb. 1—50 mg. A fenti dózis-tartományok csupán tájékoztató jellegűek és a ténylegesen alkalmazandó dózis az adott eset súlyosságától és az orvos előírásaitól függ. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 50 g (0,171 mól) dimetil-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil)-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxidot 300 ml dimetilformamidban argonatmoszférában keverés közben 30 percen át 140 C°-on melegítünk. A dimetilformamidot vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot metanol-meti- Iénklorid-elegyből átkristályosítjuk. A kapott 5-[3,6- -dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[1,2,4]-oxadiazolo[2,3- a]pirimidin-7-karbaminsav-metilészter 213—215 C°-on bomlás közben olvad. Kitermelés: 39 g. A kiindulási anyagként felhasznált dimetil-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxidot a következőképpen állíthatjuk elő: A) 144,5 g (1 mól) 2,4-diamino-6-klór-pirimidint 2000 ml etanolban szuszpendálunk. A szuszpenziót keverés közben 35 C°-ra melegítjük (kb. 15 perc), mikoris az anyag nagy része oldatba megy. Az elegyet 6—8 C°-ra hűljük és ezen a hőmérsékleten 40 perc alatt 175 ml (kb. 1 mól) 40%-os jégecetes perecetsavat csepegtetünk be. Az adagolás ’’befejezése után az elegyet 30 percen át 6—8 C°-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 3 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 2000 ml petrolétert adunk hozzá, további 1 órán át keverjük és egy éjjelen át állni hagyjuk. A kiváló csapadékot szűrjük, 200 ml pctroléterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Ily módon 158,3 g 2,4-diamino-6-klór-pirimidin-3-oxidot kapunk, melynek analitikai tisztaságú mintája átkristályosítás után 193 C°-on olvad. A fenti reakciót a következőképpen is elvégezhetjük : 75 g (0,52 mól) 2,4-diamino-6-klór-pirimidint 35 C°on 1500 ml etanolban oldunk. Az oldatot — 10C°-ra hűtjük és 100 g (0,57 mól) 3-klór-perbenzoesavnak 500 ml etanollal képezett oldatát 1 óra alatt lassan hozzácsepegtetjük. A szuszpenziót 7 órán át — 10C°-on keverjük, majd egy éjjelen át 5 C°-on állni hagyjuk. A szuszpenziót 24 g nátriumhidroxidnak 100 ml vízzel képezett oldatával semlegesítjük. A szilárd anyagot leszűrjük és etanolból átkristályosítjuk. 62 g tiszta 2,4-diamino-6-klór-pirimidin-3-oxidot kapunk. . 155 g (0,967 mól) 2,4-diamino-6-klór-pirimidin-3-oxidot argon-atmoszférában 640 ml o-xilollal és 260 ml (2,83 mól) 1,2,5,6-tetrahidro-piridinnel elegyítünk és keverünk. A reakcióelegyet 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, miközben a belső hőmér5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
