177642. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxadiazolo-pirtimidin-származékok előállítására
3 477642 4 különösen előnyös foganatosítási módja szeriní a reakciót valamely bázis jelenlétében végezzük el; ilyenicor lényegesen alacsonyabb hőmérsékleten dolgozunk. Bázis jelenlétében kb. 0—80C°-on, célszerűen szobahőmérsékleten végezhetjük el a ciklizációt. Bázisként szervetlen bázisokat (pl. alkálifémhidroxidokat mint pl. nátriumhidroxidot vagy káliumhidroxidot; alkáliföldfémhidroxidokat pl. báriumhidroxidot vagy kalciumhidroxidot; karbonátokat pl. nátriumkarbonátot vagy káliumkarbonátot; vagy hidrogénkarbonátokat pl. nátriumhidrogénkarbonátot vagy káliumhidrogénkarbonátot) vagy szerves bázisokat (pl. dimetilamint, trietilamint, etildiizopropilamint stb.) alkalmazhatunk. A bázisjelenlétében történő gyűrűzárást megfelelő iners oldószerben vagy oldószer-elegyben hajtjuk végre. Reakcióközegként a korábbiakban felsorolt oldószereket alkalmazhatjuk. Szervetlen bázisok jelenléte esetén a reakciót célszerűen víztartalmú oldószer-elegyben ill. víz jelenlétében, kétfázisú oldószer-rendszerben (pl. metilénkloridvíz) végezhetjük el. Amennyiben a korábbiakban említett átészterezést szándékosan elő kívánjuk idézni, úgy előnyösen bázis jelenlétében dolgozunk. Az átészterezést az (I) általános képietű vegyület és a megfelelő alkohol kb. 25—150 C°-os hőmérsékleten történő melegítésével hajthatjuk végre. Az átészterezést előnyösen bázis jelenlétében végezhetjük el. E célra előnyösen alkálifémalkoholátokat, alkálifémhidroxidokat vagy karbonátokat stb. alkalmazhatunk. Természetesen a beadagolt alkoholnak megfelelő alkoholátot kell alkalmazni. Az átészterezést iners szerves oldószerben végezzük el. Reakcióközegként valamely aromás szénhidrogént (pl. benzol vagy xilol), étert (pl. dioxán, tetrahidrofurán vagy etilénglikoldimetiléter), dimetílformamidot, dimetilszulfoxidot stb. alkalmazhatunk. A reakcióhőmérsékleten folyékony alkohol-reaktáns a reakcióközeg szerepét is betöltheti. A (II) általános képletű kiindulási anyagok szintén újak. E vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a (III), (IV) illetve (V) képletű 2,4-diamino-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-pirimidin-3-oxidot ill. tautomerjét azaz a 6-amino-4-[3,6-dihidro-1 (2H)-piridilj-1,2-dihidro-1 - -hidroxi-2-imino-pirimidint vagy a 2-amino-4-[3,6-dihidro-1 (2H)-piridil]-1,6-dihidro-1 -hidroxi-6-imino-pirimidint valamely (VI) általános képletű klórhangyasavészterrel (mely képletben R jelentése fent megadott) hozzuk reakcióba. A reakciót iners oldószerben vagy oldószer-elegyben, savmegkötőszer jelenlétében hajthatjuk végre. Reakcióközegként klórozott szénhidrogéneket (pl. metilénkloridot vagy kloroformot), étereket (pl. dietilétert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt), dimetilformamidot stb. vagy ezek elegyeit alkalmazhatjuk. A reakciót víztartalmú oldószer-elegyben ill. víz jelenlétében kétfázisú oldószer-rendszerben (pl. metilénklorid-víz) is végrehajthatjuk. Savmegkötőszerként pl. trietilamint, etildiizopropilamint, dimetilamint, piridint, alkálifémhidroxidokat stb. alkalmazhatunk. Amennyiben a reakciót folyékony bázis jelenlétében végezzük el, ez az oldószer szerepét is betöltheti. A reakciót kb. —10 C° és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. 0—10 C°-on végezhetjük el. A (II) átlalános képletű kiindulási anyagokat továbbá valamely (VII) általános képletű dialkil-6-klór-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxid (ahol R a fenti jelentésű) és 1,2,5,6-tetrahidro-piridin reakciójával is előállíthatjuk. A reakciót iners oldószerben vagy oldószer-elegyben végezhetjük el. Reakcióközegként klórozott szénhidrogéneket (pl. metilénklorid vagy kloroform), aromás szénhidrogéneket (pl. toluol vagy xilol stb.) vagy ezek elegyeit alkalmazhatjuk. A reakciót előnyösen iners gáz atmoszférában (előnyösen argon vagy nitrogén) kb. 0—50 C°-os hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten hajthatjuk végre. Iners oldószer helyett az 1,2,5,6- -tetrahidro-piridin reaktáns feleslegét is alkalmazhatjuk. A (III) képletű vegyületet ill. (IV) és (V) képletű tautomerjét ismert vegyületek előállításával analóg módon állíthatjuk elő. Az A-reakciósémán két eljárást tüntetünk fel. A reakciókörülményeket a példákban ismertetjük. A (VII) általános képletű vegyületek újak. Előállításuk a (IX) képletű 2,4-diamino-6-klór-pirimidin-3-oxid és egy (VI) általános képletű klórhangyasavészter reakciójával történik. A reakciót a (III) képletű vegyület [illetve (IV) vagy (V) képletű tautomerje] és egy (VI) általános képletű klórhangyasavészter reakciójánál megadottakkal azonos körülmények között végezhetjük el. Az (I) általános képletű vegyületeket sóikká alakíthatjuk. A sóképzést pl. egy (I) általános képletű vegyület és szervetlen bázis (pl. alkálifémhidroxidok mint pl. nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid ; alkáliföldfémhidroxidok pl. kalciumhidroxid) vagy szerves bázisok (pl. monoalkilaminok mint pl. metilamin; dialkilaminok pl. dimetilamin; trialkilaminok pl. trietilamin; bázikus aminosavak pl. arginin; piperidin; aza-biciklo-oktánok vagy -nonánök pl. 3-aza-biciklo[3.2. IJoktán vagy 3-aza-biciklo[3.2.2]nonán stb.) reakciójával végezhetjük el. Az (I) általános képletű vegyületek sóit más sókká alakíthatjuk. Előnyösek az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas sói. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik hosszantartó értékes értágító és/vagy vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek és érszűkülettel összefüggő hipertónia kezelésére vagy perifériás véráramlászavaroknál értágítószerként alkalmazhatók. A vérnyomáscsökkentő hatást ébren levő spontán hipertóniás patkányokon a következő módszerrel határozhatjuk meg. A szisztolés vérnyomást és a szívfrekvenciát a tesztvegyület beadása előtt kétszer megmérjük. A teszt-vegyület-adagolás nyelőszonda segítségével naponta kétszer — reggel és délután — történik. Mindkét paramétert a beadás után 1, 3, 6 és 24 órával mérjük és a kontroli-értékekhez viszonyított %-os változásokat kiszámítjuk. A szisztolés vérnyomást a patkány farok-artériáján közvetett módon mérjük Gerold és tsai [Helv. Physol. Acta 24, 58—69, (1966); Arzneimittelforschung 18, 1285—1287, (1968)] módszerével. Az értágító hatást ébren levő, krónikusan implantált kutyán a következő módszerrel határozhatjuk meg: Nőstény bastard juhászkutyák (testsúly kb. 25 kg) abdominális aortájába steril körülmények között elektromágneses áramlásmérőt és érszűkítőt ültetünk be. A nulla-áramlást az érnek occluderrel történő kapcsolása útján határozzuk meg. A pulzatív áramlás által irányított szívfrekvenciát és az aorta-áramlást a teszt-vegyület beadása utáni első három órába folyamatosan és 6, 24, 48 és 72 óra után feljegyezzük; a méréskor a kutya nyugodt, de nem szedált állapotban fekszik a kísérleti ketrecben. A zselatinkapszulába töltött teszt-vegyületet orálisan adagoljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
