177638. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(2-fenoxi-etil-amino)-1-fenoxi-propanolok előállítására
13 177638 14 A fenti hatóanyag más, gyógyászatilag elfogadható, savaddíciós sókkal helyettesíthető. 16. példa 250 g 3-[2-(4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-l-(o-ciano-metil-fenoxi)-propanol-2-hidrokloridot 175,8 g tejcukorral, 169,7 g burgonyakeményítővel és 32 g kolloid kovasavval elkeverünk. A keveréket 10%-os zselatinoldattal megnedvesítjük, és 12mesh finomságú szitán granuláljuk. A granulátumot szárítjuk, majd 160 g burgonyakeményítőt, 50 g talkumot és 5 g magnéziumsztearátot keverünk hozzá, és a keveréket tablettákká préseljük. 10 000 db tablettát készítünk, amelyek egyenként 25 mg hatóanyagot tartalmaznak. A tablettákat törési vájattal látjuk el, így a 25 mg-tól eltérő dózist kapunk, ha a tablettákat eltörjük. 17. példa 250 g 3-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-fenoxi)-etil-amino]-l-(o-ciano-fenoxi)-propanol-2, 175,9 g tejcukor és 25 g polivinilpirrolidon alkoholos oldatának keverékéből granulátumot készítünk. A granulátumot szárítjuk, majd 25 g talkummal, 40 g burgonyakeményítővel és 2,50 g magnéziumsztearáttal keverjük, és a keverékből 10 000 bikonvex tablettát préselünk. A tablettákat először 10%-os alkoholos sellak-oldattal, majd 45% szacharózt és 5% gumiarábikumot, 4% zselatint és 0,2% színezéket tartalmazó vizes oldattal bevonjuk. Az első öt bevonat után talkumot és porcukrot használunk a tabletták porozásához. A bevonatot ezután 66%-os cukorsziruppal vonjuk be, és 10%-os széntetrakloridos karnaubaviasz-oldattal polírozzuk. 18. példa 1 g 3-[2-(3,5-dimetoxi-fenoxi)-etil-amino]-l-(o-ciano-fenoxi)-propanol-2-hidrokloridot, 0,8 g nátriumkloridot és 0,1 g aszkorbinsavat elegendő desztillált vízben feloldunk, hogy 100 ml oldatot kapjunk. Ezt az oldatot, amelynek 1 ml mennyisége 10 mg hatóanyagot tartalmaz, ampullák töltésére használjuk. Az ampullákat 120 °C-on 20 percig sterilizáljuk. 19. példa 3-[2-(4-Hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-l-(o-hidroxi-metil-fenoxi)-propanol-2 A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő l,2-epoxi-3-(o-hidroxi-metil-fenoxi)-propánból és 2-(4-hidroxi-fenoxi)-etil-aminból. Citrátjának olvadáspontja 68 °C. Az új vegyületek biológiai hatásai A találmány szerint előállított ß-receptor-blokkolo vegyületek biológiai tulajdonságait megvizsgáltuk. Valamennyi vegyület hatását altatott macskákon (kan- és nősténymacskák, 2,5—3,5 kg súlyúak) vizsgáltuk, amelyeket a kísérletek megkezdése előtt kb. 16 órával 5 mg/kg testsúly i. m. beadott rezerpinnel előkezeltünk. Az állatokat azért kezeltük előre rezerpinnel, hogy a pulzusszám endogén szimpatikus kontrollját és az erek simaizom tónusát kiküszöböljük. A macskákat 30 mg/kg testsúly i. p. beadott pentobarbitállal altattuk el, és szobalevegővel mesterségesen lélegeztettük. Az állatok nyakán kétoldali vagatomiát végeztünk. A vérnyomást a kanülált nyaki verőérből mértük, és az elektrokardiogramból kapott pulzusszámot kardiotachométerrel regisztráltuk. A szíven a belső béta mimetikus aktivitás a gyógyszer beadása után a megnövekedett pulzusszámban mutatkozott. A kísérleti vegyületeket intravénásán adtuk be, logaritmikusán növekvő dózisokban. A kapott értékeket dózis-hatásgörbéken ábrázoltuk, amelyekből az affinitás értékeket (EDg,) megállapítottuk. Minden egyes kísérlet végén igen nagy dózis izoprenalint adtunk az állatoknak, hogy a pulzusszámra gyakorolt maximális hatást megállapítsuk. A vegyületeket öntudatnál levő kutyákon is megvizsgáltuk. Vadászkutyákat arra treníroztunk, hogy nyugodtan feküdjenek, majd felemelve álló helyzetbe mellső lábaikat 2 percig egy asztalra helyezzék. Az artériás vérnyomást vémyomás-transzduktor segítségével mértük, ami a szív magasságában a kutyához volt kapcsolva. A pulzusszámot EKG-val regisztráltuk. Valamennyi kutyát metilszkopolaminnal előkezeltük, hogy a bolygóidegi befolyásokat elkerüljük. A megfigyeléseket a kísérleti vegyületek beadása előtt, és 15 és 75 perccel a beadás után végeztük, először hátonfekvő helyzetben 2 percig, majd álló helyzetben 2 percig. A kísérleti vegyületeket növekvő dózisokban 2 órás intervallumokban adtuk be. Mértük a pA2 értéket is patkányokon. A pA2 egy olyan gátló anyag negativ logaritmusa, ami azt idézi elő, hogy a noradrenalin dózist meg kell duplázni ahhoz, hogy a noradrenalinnak ugyanazt a hatását kapjuk, mint a gátló vegyület nélkül, vagy pA2=log (dr— 1)—log (gátló vegyület), ahol dr a dózis-hányados — A noradrenalin EDJ0 értéke (gátló vegyület jelenlétében) A noradrenalin ED50 értéke (kontroll) Valamennyi koncentráció mól/literben értendő. A pA2 tehát az a-receptor hatás mértéke, ha nagyobb a pA2, nagyobb az a-hatás. A kísértetek azt mutatják, hogy az új vegyületek hatásos ß-receptor-gätlö vegyületek, kardioszelektívek, és adott esetben belső ß-mimetikus aktivitásúak. A vegyütetek öntudatnál levő kutyák vérnyomását jelentősen csökkentik. Az új vegyületek kifejezetten vérnyomáscsökkentő hatása öntudatnál levő kutyáknál a szívhez tartozó ß-receptor-blokäddal kapcsolatos értágító hatástól függ. A fenti kísérletek során kapott eredményeket a következő táblázat szemlélteti. A kísérleti vegyületek olyan I általános képletű vegyületek, hol n=2, és R‘, R2, R3 az alábbiak: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
