177638. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(2-fenoxi-etil-amino)-1-fenoxi-propanolok előállítására
7 177638 8 Az előállított racemátokat ismert eljárásokkal szétválaszthatjuk a diasztereomerekre, például egy optikailag aktív oldószerből végzett átkristályosítással, mikroorganizmusokkal, vagy optikailag aktív savakkal a vegyidet sóját képezve, és az így kapott sókat például különböző oldhatóságuk alapján szétválasztva. Ezekből a diasztereomerekből az antipódokat megfelelő szer segítségével felszabadítjuk. Megfelelően használható optikailag aktív savak például a borkősav, a di-o-tolil-borkősav, almasav, mandulasav, kámforszulfonsav vagy kínasav L- és D-formái. A két antipód közül előnyösen az aktívabbat izoláljuk. A találmány szerinti reakciók kivitelezéséhez célszerűen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyek az elsősorban előállítani kívánt végtermékek csoportját és kiváltképpen a specifikusan ismertetett és előnyös végtermékeket eredményezik. A kiindulási vegyületek ismertek, vagy ha újak, önmagában ismert módon előállíthatok. Az új vegyületek a klinikai gyakorlatban általában orálisan, rektálisan vagy injekcióban alkalmazhatók gyógyszerkészítmény alakjában, amely a hatóanyagot szabad bázis vagy gyógyászatiig elfogadható nem toxikus savaddíciós só, például hidroklorid, laktát, acetát, szulfamát vagy hasonlók alakjában, gyógyszerészeti hordozóanyaggal kombinálva tartalmazza. Ha a találmány szerinti új vegyületeket említjük, ez vonatkozik mind a szabad aminobázisokra, mind pedig a szabad bázisok savaddíciós sóira, a vegyületek akár általánosan, akár specifikusan vannak ismertetve, feltételezve, hogy a szövegek, amelyekben ilyen kifejezéseket használunk, például a példák, ezzel a tág értelmezéssel nincsenek ellentétben. A hordozóanyag lehet szilárd, félig szilárd, vagy folyékony hígítóanyag, vagy kapszula. Ezek a gyógyszerkészítmények ugyancsak a találmány tárgyához tartoznak. A készítmény hatóanyagtartalma általában 0,1— 99 súly%, előnyösen 0,5—20 súly'% az injekciós készítményekben és 2—50 súly'% az orális beadásra szolgáló készítményekben. A találmány szerinti vegyületeket dózisegységek formájában tartalmazó, orális beadásra szolgáló gyógyszerkészítmények előállításánál a választott vegyületet keverhetjük szilárd, porszerű hordozóval, ez lehet például laktóz, szacharóz, szorbit, mannit, keményítő, így burgonyakeményítő, gabonakeményítő, amilopektin, cellulózszármazékok vagy zselatin, valamint síkosítóanyaggal, ez lehet magnéziumsztearát, kalciumsztearát, polietilénglikol-viasz és hasonlók, és a keveréket tablettákká préseljük. Ha bevonattal ellátott tablettákat akarunk készíteni, akkor a fenti módon elkészített magot koncentrált cukoroldattal vonjuk be, ez az oldat tartalmazhat gumiarábikumot, zselatint, talkumot, titándioxidot és hasonlókat. A tablettákat bevonhatjuk továbbá könnyen illő szerves oldószerben vagy oldószerkeverékekben oldott lakkal. Ehhez a bevonathoz adhatunk színezéket is abból a célból, hogy a különböző hatóanyagokat, vagy a jelenlevő hatóanyag különböző mennyiségeit tartalmazó tablettákat megkülönböztessük. Lágy zselatinkapszulák (gyöngyalakú zárt kapszulák) előállításánál, amelyek zselatinból és például glicerinből állnak, vagy más hasonló zárt kapszulák előállításánál a hatóanyagot növényi olajjal keverjük. A kemény zselatinkapszulák a hatóanyag és szilárd, porszerű hordozók keverékéből álló granulátumokat tartalmaznak, a hordozó lehet laktóz, szacharóz, szorbit, mannit, keményítő, például burgonyakeményítő, gabonakeményítő, vagy amilopektin, cellulózszármazékok vagy zselatin. Rektális beadásra szolgáló dózisegységeket készíthetünk kúpok alakjában, amelyek a hatóanyagot valamely semleges zsíros alapanyaggal keverve tartalmazzák, vagy készíthetjük ezeket rektális zselatinkapszulák alakjában, amelyek a hatóanyagot növényi olajjal vagy paraffinolajjal keverve tartalmazzák. Az orális beadásra szolgáló folyékony készítmények lehetnek szirupok vagy szuszpenziók, például oldatok, amelyek kb. 0,2—20 súly/í hatóanyagot tartalmaznak, a maradék mennyiség cukor, továbbá etanol, víz, glicerin és propilénglikol keveréke. Ezek a folyékony készítmények kívánt esetben tartalmazhatnak színező- és ízesítőanyagokat, szacharint és karboximetilcellulóz sűritőszert. Egy parenterális beadásra szolgáló injekcióoldat a hatóanyag gyógyászatilag elfogadható vízoldható sójának vizes oldataként készíthető el, ahol a hatóanyag koncentrációja kb. 0,5—10 súly‘%. Ezek az oldatok tartalmazhatnak stabilizátorokat és/vagy pufferokat. Célszerűen különböző dózisegységeket tartalmazó ampullákat állítunk elő. Az orális beadásra szolgáló tablettákat a következőképpen állítjuk elő: A szilárd anyagokat a megfelelő szemcsenagyságra aprítjuk vagy szitáljuk. A kötőanyagot bizonyos menynyiségű oldószerben homogenizáljuk és szuszpendáljuk. A terápiás vegyületet és a szükséges segédanyagokat folytonos és állandó keveréssel összekeverjük a kötőanyag oldatával, és ezeket annyira átnedvesítjük, hogy az oldatot egyenletesen oszlassuk el a masszában, anélkül, hogy bizonyos részeket túlnedvesítenénk. Az oldószer mennyiségét úgy választjuk meg, hogy a massza a nedves hóra emlékeztető konzisztenciájú legyen. A porszerű keverék átnedvesítése a kötőanyag oldatával azt idézi elő, hogy a részecskék laza aggregátumokká állnak össze. A valódi granulálási eljárást úgy végezzük, hogy a masszát kb. 1 mm lyukbőségű rozsdamentes szitán átnyomjuk. A masszát ezután vékony rétegben tálcára tesszük, és szárítószekrényben szárítjuk. A szárítást 10 órán át végezzük, gondosan és szabványosan, mivel a granulátum nedvességtartalma igen fontos az elkövetkező művelet és a tabletták tulajdonságai szempontjából. A szárítást fluid ágyon is végezhetjük. Ebben az esetben a masszát nem tesszük tálcára, hanem lyukacsos fenekű tartályba öntjük. A szárítási művelet után a granulátumot megszitáljuk úgy, hogy a szükséges szemcsenagyságot kapjuk. Bizonyos esetekben a port el kell távolítani. Az ún. végső keverékhez szétesést elősegítő, síkosító és adhéziógátló anyagokat adunk. Ezután a keverés után a massza megfelelő összetétellel rendelkezik a tablettázási művelethez. A megtisztított tablettázógépet ellátjuk a megfelelő szerszámkészlettel, majd beállítjuk a tabletták súlyát és a préselés fokát. A tabletták súlya döntő minden egyes tabletta dózisnagyságára, ezt a granulátumban levő terápiás anyag mennyiségéből kiindulva számítjuk ki. A préselés foka befolyásolja a tabletta méretét, szilárdságát és a szétesőképességét vízben. Kiváltképpen a két utóbbi tulajdonságra való tekintettel a nyomás megválasztása (0,5—5 tonna) döntő jelentőségű. Ha a gépet beállítot-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
