177638. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(2-fenoxi-etil-amino)-1-fenoxi-propanolok előállítására
5 177638 6 A hidroxilcsoporton levő, hidrolízissel lehasítható fentemlített csoportok közül előnyösen használhatók az oxikarbonilcsoportok és a rövidszénláncú alkanoilcsoportok, vagy a benzoi lesöpörtök. A fentieken kívül használhatók olyan kettős kötésű csoportok, amelyek az aminocsoportról hidrolízissel lehasíthatók, például alkilidén- vagy benzilidéncsoport, vagy egy foszforilidéncsoport, így egy trifenilfoszforilidéncsoport, s ezáltal a nitrogénatom pozitív töltést kap. A hidroxilcsoportról és az aminocsoportról hidrolízissel lehasítható csoportok továbbá kétértékű csoportok, így adott esetekben szubsztituált metiléncsoportok. A metiléncsoportok szubsztituenseiként alkalmazhatunk bármilyen szerves csoportot, a hidrolízis szempontjából ugyanis nem érdekes, hogy a metiléncsoportnak milyen vegyület a szubsztituense. A metiléncsoport szubsztituenseiként használhatunk például alifás vagy aromás csoportokat, így a fentemlített alkiícsoportokat, vagy árucsoportokként fenil- vagy piridilcsoportot. A hidrolízist a szokásos módon végezhetjük, célszerűen bázisos vagy előnyösen savas közegben. Hidrolízissel lehasítható csoportokat tartalmazó vegyületek a VII általános képletű vegyületek is, ahol R1, R2, R3, n a fenti jelentésűek és Y karbonil- vagy tiokarbonilcsoport. A hidrolízist a fentiekhez hasonló módon végezzük, például a hidrolízist elősegítő szer, így savas anyag jelenlétében, ez lehet hígított ásványi sav, így kénsav vagy hidrogénhalogenid, vagy bázisos anyag jelenlétében, ez lehet például alkálifémhidroxid, így nátriumhidroxid. Az oxikarbonil-, arilszulfonil- és cianocsoportok célszerűen lehasíthatók savas szerekkel, így hidrogénhalogenidekkel, előnyösen hidrogénbromiddal. A fenti csoportok lehasítását előnyösen hígított hidrogénbromiddal, adott esetben ecetsavval keverve végezzük. A cianocsoportokat előnyösen hidrogénbromiddal hasítjuk le, magasabb hőmérsékleten, így forrásban levő hidrogénbromidban, a „brómeián eljárással” [Braun]. Egy terc-butoxikarbonil-csoportot például lehasíthatunk vízmentes körülmények között megfelelő savval, így trífluorecetsavval kezelve. Savas szereket előnyösen a VI általános képletű vegyületek hidrolíziséhez használunk. Az ammonolízissel lehasítható csoportok főképpen a halogénkarbonilcsoportok, így a klórkarbonilcsoport. Az ammonolízist a szokásos módon végezhetjük, például a nitrogénatomon legalább egy hidrogénatomot tartalmazó aminnal, így mono- vagy di-(rövidszénláncú)-alkiIaminokkal, például metilaminnal vagy dimetilaminnal, vagy főképpen ammóniával, előnyösen magasabb hőmérsékleten. Ammónia helyett ammóniát leadó anyagot, így hexametiléntetramint is használhatunk. g) Az I általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy VIII vagy IX általános képletű Schiffbázist, vagy egy X általános képletű vegyületet, amely a megfelelő IX általános képletű vegyület ciklusos tautomerje, redukálunk. A képletekben R1, R2, R3, n a fenti jelentésűek, és a IX és X általános képletű vegyületek együtt is előfordulhatnak. A redukciót a szokásos módon végezzük, például di-könnyűfémhidrideket, így nátriumbórhidridet vagy lítiumalumíniumhidridet használva, vagy boránt hangyasavval, vagy katalitikus hidrogénezéssel, így hidrogénnel Raney-nikkel jelenlétében. A redukciónál ügyelni kell arra, hogy az más csoportokat ne érintsen. h) Úgy is eljárhatunk, hogy egy XI általános képletű vegyületben — ahol R1, R2, R3, n a fenti jelentésűek — az oxocsoportot hidroxilcsoporttá redukáljuk. A redukciót a szokásos módon végezzük, elsősorban egy fentemlített di-könnyűfémhidridet használva, vagy a „Meerwein—-Pondorf—Verley” eljárás, vagy ennek egy módosított változata szerint, reakciókomponensként és oldószerként célszerűen alkanolt, így izopropanolt használva, és fémalkanolátot, így fémizopropanolátot, például alumíniumizopropanolátot alkalmazva. A reakciókörülményektől és a kiindulási anyagtól függően a végtermékeket szabad formában, vagy savaddíciós sók alakjában kapjuk, mely utóbbiak ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak. így például előállíthatunk bázisos, semleges vagy vegyes sókat, valamint hemiaminovegyületeket, szeszkvi- vagy polihidrátokat. Az új vegyületek savaddíciós sói önmagában ismert módon átalakíthatok a szabad vegyületekké, például bázisos szerek, így lúgok vagy ioncserélők használatával. Másrészt az előállított szabad bázisok szerves vagy szervetlen savakkal sókat képezhetnek. A savaddíciós sók előállításához előnyösen olyan savakat használunk, amelyek terápiásán elfogadható megfelelő sókat képeznek. Ilyen savak például a hidrogénhalogenidek, kénsav, foszforsav, salétromsav, perklórsav, alifás, alíciklusos, aromás vagy heterociklusos karbon- és szulfonsavak, így hangya-, ecet-, propion-, borostyánkő-, glikol-, tej-, alma-, borkő-, citrom-, aszkorbin-, malein-, hidroximalein-, piroszőlő-, fenilecet-, benzoe-, p-amino-benzoe-, antranil-, p-hidroxi-benzoe-, szalicilvagy p-amino-szalicil-, embon-, metánszulfon, etánszulfon-, hidroxietánszulfon-, etilénszulfon-sav, halogénbenzolszulfon-, toluolszulfon-, naftilszulfon- vagy szulfanil-savak, továbbá metionin, triptofán, lizin vagy arginin. Az új vegyületek fenti és más sóit, például pikrátjait használhatjuk az előállított szabad bázisok tisztítására úgy, hogy a szabad bázisokat sókká alakítjuk, ezeket izoláljuk, és a sókból a bázisokat ismét felszabadítjuk. Az új vegyületek szabad formái és sóformái között levő szoros összefüggés miatt a fentiekből és az elkövetkezőkből nyilvánvaló, hogy — ha lehetséges — a szabad vegyület alatt a megfelelő sót is értjük. így egy XIX általános képletű aldehidet — ahol R1 a fenti jelentésű —egy (a) általános képletű aminnal — ahol R2, R3, n a fenti jelentésűek — reagáltathatunk egy megfelelő, például egy fent említett redukálószer jelenlétében. így egy VII általános képletű vegyületet kapunk köztitermékként, amelyet azután a találmány szerinti eljárással redukálunk. Úgy is eljárhatunk, hogy egy III általános képletű amint egy (c) általános képletű aldehiddel vagy ketonnal reagáltatunk megfelelő, például valamely fentemlített redukálószer jelenlétében. így IX vagy X általános képletű vegyületet állítunk elő köztitermékként, amelyet azután a találmány szerinti eljárással redukálunk. Az új vegyületek a választott kiindulási anyagoktól és eljárástól függően optikai antipódok vagy racemátok alakjában lehetnek jelen, vagy ha legalább két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, akkor izomerkeverékek (racemát-keverékek) alakjában. Az előállított izomerkeverékek (racemát-keverékek) a komponensek fizikai-kémiai eltérései alapján a két sztereoizomer (diasztereomer) tiszta racemátra szétválaszthatók, például kromatográfiás úton és/vagy frakcionált kristályosítással. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
