177601. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 6-piperidino-2,4-diamino-pirimidin-3-oxid előállítására
3 177601 4 tuait fenil-csoport vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport, hal jelentése halogénatom, reagáltatjuk, a kapott (III) általános képletű szulfonsav-észtert, ahol R jelentése a fenti, protikus oldószerben 0—15 °C-on halogénperbenzolsavval kezeljük, és a képződő (IV) általános képletű N-oxidot, ahol R jelentése a fenti, vagy aa) közvetlenül piperidinnel reagáltatjuk, vagy ab) egy (XI) általános képletű karbonsavhalogeniddel, ahol R' jelentése halogénatommal szubsztituált fenil-csoport, hal jelentése halogénatom, acilezzük, és a kapott (IX) általános képletű vegyületet, ahol R és R'jelentése a fenti, piperidinnel reagáltatjuk; vagy b) a 6-hidroxi-2,4-diamino-pirimidint egy (V) általános képletű szulfonil-halogeniddel, ahol R jelentése az a) változatnál megadott, reagáltatjuk, a kapott (III) általános képletű szulfonsavésztert, ahol R jelentése a fenti, aprotikus oldószerben 20—50 °C-on egy (X) általános képletű perkarbonsavval, ahol R' jelentése az a) változatnál megadott, reagáltatjuk, és a kapott (IX) általános képletű vegyületet, ahol R és R'jelentése a fenti, piperidinnel reagáltatjuk. Szulfonilhalogenidként előnyösen fenil-szulfonilkloridot, p-tolil-szulfonilkloridot, 2,4,6-trimetil-fenil-szulfonilkloridot alkalmazunk. A 6-hidroxi-2,4-diamino-pirimidin és az (V) általános képletű szulfonilhalogenid reakcióját bázis jelenlétében végezzük. Bázisként előnyösen alkálifémhidroxidot alkalmazunk, célszerűen vizes oldatban. Különösen előnyösen m-klórperbenzoesavval végezzük a (III) általános képletű vegyület oxidációját. A (IV) általános képletű vegyület és a piperidin reakcióját célszerűen feleslegben vett piperidin jelenlétében, 0—100 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A piperidin feleslegét adott esetben desztillációval regeneráljuk. (X) általános képletű perkarbonsavként előnyösen m-klór-perbenzoesavat, (XI) általános képletű karbonsavhalogenidként pedig előnyösen m-klór-benzoil-kloridot alkalmazunk. A 6-hidroxi-2,4-diamino-pirimidint — önmagában ismert módon — ciánecetészter és guanidin reakciójával állíthatjuk elő [Org. Synt. Coll. Vol., 4, 245 (1963)]. A találmány szerinti eljárás előnyös változata szerint a 6-hidroxi-2,4-diamino-pirimidint az előállítási reakcióelegyből való elkülönítés nélkül reagáltatjuk az (V) általános képletű szulfonilkloriddal, s ekkor ciánecetészterből és guanidinből kiindulva közvetlenül a (III) általános képletű észterhez jutunk, amely akárcsak a (IV) általános képletű N-oxid, új vegyület. A találmány szerinti eljárásnál a szakember számára meglepő, hogy a 6-hidroxi-2,4-diamino-pirimidin egyszerűen és közel kvantitatív termeléssel reakcióképes észter-származékká alakítható. A szakirodalom szerint ugyanis a hidroxi-pirimidin-vegyületek általában nehezen acilezhetők [The Pyrimidines, Interscience Publ., 1962, 252. oldal], A találmány szerinti eljárás gazdaságos ipari módszer. Az egyes reakciólépések könnyen hozzáférhető vegyületek alkalmazásával, egyszerűen kivitelezhetők. A 6- -hidroxi-2,4-diamino-pirimidinre számított összhozam 34—45%, illetve, ha elkülönítését kiküszöböljük, a termelés további 5%-kal nő. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal részletesen ismertetjük. 1. példa (1) 6-(p-Tolil-szulfoniloxi)-2,4-diamino-pirimidin A) módszer 63 g (0,5 mól) 6-hidroxi-2,4-diamino-pirímidint feloldunk 250 ml 2,5 N nátriumhidroxid-oldatban. Ezt az oldatot 120 g (0,62 mól) p-tolil-szulfonil-klorid 250 ml acetonban készült oldatával együtt csepegtetjük be (kb. 0,5—1 óra alatt) keverés közben szobahőmérsékleten, egy kétliteres keverővei ellátott gömblombikba, melyben 100 ml aceton van. A művelet alatt a reakcióelegy pH-ja 7 legyen. Szobahőmérsékleten 3 órás keverés után 1000 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, majd a kivált anyagot szűrjük. így 134 g (95%) 6-(p-tolil-szulfoniloxi)-2,4-diamino-pirimidint kapunk, op.: 179—181 °C. Analízis a CnHl203S (M.: 280,32) képlet alapján; számított; C 47,13%, H 4,32%, N 19,99%, S 11,44% talált; C 47,56%, H 4,67%, N 19,51%, S 11,60%, Ultraibolya spektrum; X{^H=275 mm; log £ =3,92. . Infravörös spektrum: ;j.(KBr): 3460, 1632, 1605, 1368, 1200 cm-1. B módszer Keverővei és visszafolyató hűtővel ellátott gömblombikba bemérünk 23 g felaprított fémnátriumot és 370 ml abszolút etanol felhasználásával nátrium-etilát-oldatot készítünk. Ezután hozzáadunk 48,5 g (0,51 mól) szárított és elporított guanidin-klórhidrátot, majd másfél órán át forraljuk az elegyet visszafolyató hűtő alatt. Lehűtés után, 25 °C-on, keverés közben 55 ml (0,52 mól) ciánecetsav-etilésztert adagolunk be és két órán át ismét forraljuk a reakcióelegyet. Ezután lepárolunk 100— 150 ml etanolt és 200 ml vizet adunk az elegyhez. Vizes alkoholt párolunk le, míg a párahőmérséklet a 100 °C-ot el nem éri. A lehűtött maradékot vízben feloldjuk úgy, hogy a térfogata 330 ml legyen. Ezt az oldatot együtt csepegtetjük be 99 g (0,52 mól) p-tolil-szulfonil-klorid 250 ml acetonban készült oldatával egy keverővei ellátott gömblombikba, amelybe előzetesen 100 ml acetont mérünk be. A művelet során az elegy pH-ja 7 kell legyen. Szobahőmérsékleten történő háromórai keverés után 1000 ml vizet adunk hozzá, a kivált anyagot szűrjük, így 125 g (85%) 6-(p-tolil-szulfoniloxi)-2,4-diamino-pirimidint nyerünk, op. : 179—181 °C. C módszer Keverővei és visszafolyató hűtővel ellátott gömblombikba bemérünk 20 g (0,159 mól) 6-hidroxi-2,4-diamino-pirimidint és 50 ml abszolút dimetil-formamidot. Szobahőmérsékleten 6 g (0,25 mól) nátrium-hidridet adagolunk az elegyhez. Majd 100 °C-ra melegítjük és ezen a hőfokon két órán át keverjük. Ezután lehűtjük 0 °C-ra és 50 g (0,26 mól) p-tolil-szulfonil-klorid 50 ml dimetil-fomamidban készült oldatát adjuk hozzá cseppenként. Két órán át ezen a hőfokon, majd két órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Ezután 400 g jégre öntjük és 3x200 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos fázist 100 ml vi2ael össze5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
