177596. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamido-3-cefém-4-karbonsavak telítetlen származékainak előállítására
15 177596 16 N-metilmorfolint. Azelegyet —5 C°-ra hűtjük és 0,61 ml pivaloilklorid 10 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatát adjuk hozzá eseppenként és keverés közben. Az elegyet 30 percig —5 C°-on keverjük és utána hozzáadjuk 1,64 g 7-amino-3-[(l-rnetil-l,2,3,4-tetrazol-5-iI)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav és 0,7 ml tríetilamiti 7öml 1: 1 arányú acetonitril/víz eleggyel készített oldatát, miközben az elegy hőmérsékletét körülbelül 0 C°-on tartjuk. A reakcióelegyet előbb 1 óra hosszat 0 C°-on, utána 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot vízben felvesszük és etilacetáttal felülrétegezzük, a pH-t pedig 2,5-re állítjuk be 40%-os foszforsavval. A maradékot kiszűrjük és az etilacetátot elkülönítjük, a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Az így kapott nyersterméket 15 ml 1:1 arányú metanol/aceton elegyben oldjuk és eseppenként 200 ml etiléterbe visszük. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük és szűrjük, így 1,18 g 7-[ß-karboxamido-etiten(transz)-tio-acetamido]-3-[(l-metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. Kitermelés 50%. Op. 146—150 C° (bomlik). Analízis: C15H17N705S3 képletre. Számított: C 38,20; H 3,63; N 20,79; S 20,40%. Talált: C 38,44; H 3,71; N 20,68; S 20,03%. UV (7,4 pH-jú foszfát-puffer): Xmax=270 mp; E&=471; TCL: Rf=0,35 (CHC13 : CH3OH ; HCOOH= = 160:20:20); IR (KBr): v(C=0) fi-laktám 1780 cnr! ; v(C=0) sav 1670 cm-1; v(C—N)+S(N—H) szek-amid 1560 cnr1. A ß-karboxamido-etil6n(transz)-tioecetsav kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 2,12 ml 70%-os tioglikolsav 20 ml 2 n nátríumhidroxid-oldattal készített oldatához adagonként +5 C°-on hozzáadunk 2,11 g transz-ß-klor-akrilamidot. A keletkező oldatot 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd etilacetáttal mossuk. Az etilacetátot elkülönítjük és a vizes fázist 20%-os kénsavval megsavanyítjuk. Ekkor 1,16 g csapadék válik ki, amely a ß-karboxamido-etilén(transz)-tioecetsav. Op. 190 C°. Analízis: C5H7N03S képletre. Számított: C 37,25; H 4,37; N 8,69; S 19,89%. Talált: C 37,19; H 4,35; N 8,60; S 19,78%. IR (KBr): v(N—H) NH2-csoport 3420, 3290 cm'1; v(C=0) sav 1690 cm-1; v(C—H) C=C(transz) 940 cm-1 ; NMR (DMSO—d6): 5,9 8(d, —CO—CH=); 7,63 8(d, =CH-S); JcH-cite«=l5,5 Hz. 7. példa A 6. példában ismertetett módon ß-karboxamido-etilén(cisz)-tiœcetsavat 7-amino-3-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsawal reagáltatunk és így 7-[ß-karboxamido-etil6n(cisz)-tio-acetamido]-3-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4- -karbonsavat kapunk 65%-os kitermeléssel. Op. 150 C° (bomlik). Analízis: Cj5Hj7N705S3 képletre. Számított: C 38,20; H 3,63; N 20,79; S 2),40%. Talált: C 38,35; H 3,72; N 20,43; S 20,17%. UV (7,4 pH-jú foszfát-puffer) Xnwx=277 mp,; Eí%=409; TLC: Rf=0,30 (CHC13 : CH3OH : HCOOH); IR (KBr): v(C=0) ß-laktäm 1775 cm-1; v(C=0) konjugált amid 1650 cm-1; v(C—N)+8(N—H) szek-amid 1540 cm“1. A kiindulási anyagként alkalmazott ß-karboxamido-etilén(cisz)-tíoecetsavat a következő módon állítjuk elő: 6,9 g propiolamid 20 ml vízzel készített oldatához keverés közben 0 C°-on hozzáadjuk 10 ml 70%-os tioglikolsav 18,9 ml 20%-os nátriumhidroxiddal készített oldatát. Az oldatot 1 óra hosszat 0 C°-on, további 1 óra hosszat pedig szobahőmérsékleten keverjük. Keverés végén az oldatot megsavanyítjuk sztöchiometrikus menynyiségű 70%-os perklórsavval. Ezt követően az oldatot 5—0 C°-ra hütjük, a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, 45 ml vízben felvesszük, 10 percig keverjük, szűréssel ismét elválasztjuk és szárítjuk. Ily módon 12,6 g mennyiségben ß-karboxamido-etilén(cisz)-tioecetsav és ß-karboxamido-etilen(transz)-tioecetsav 9: 1 arányú elegyet kapjuk. A két izomernek nem ugyanaz az oldhatósága vízben, így megfelelő mennyiségű vízzel keverve a transz izomer teljes egészében oldódik vízben, míg a cisz-izomer 8/9 része oldhatatlanul visszamarad. A tisztítási folyamatot vékonyrétegkromatográfiával ellenőrizhetjük, eluálásra 180: : 10: 10 arányú aceton/víz/ecetsav elegyet használunk. Az oldhatatlan részt kétszer 50—50 ml vízzel és egyszer 100 ml vízzel mossuk és így 10,9 g tiszta cisz-izomert kapunk. Kitermelés 72%. Op. 180—181 C°. Analízis: C5H7N03S képletre. Számított: C 37,25; H 4,37; N 8,69; S 19,89%; Talált: C 37,22; H 4,37; N 8,66; S 20,00%. IR (KBr): v(N—H) —NH2-csoport 3450, 3210 cm“1; v(C=0) sav 1685 cm“1; v(C=0) amid 1625 cm“1; NMR (DMSO—d6): 3,43 8(s, —S—CH2—); 5,94 8(d, —CO—CH=); 6,97 8(d, =CH—S); 7,16 8(d, —CONH2); 12,00 8(br—s, OH); JCh=chccísz)=10 Hä 8. példa A 6. példában leírt módon dolgozunk, de karboxamido-etinilén-tioecetsavból indulunk ki ß-karboxamido-etilén(transz)-tiœcetsav helyett és így 7-(karboxamido-etinilén-tioacetamido)-3-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-iI)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsavat kapunk 47%-os kitermeléssel. Analízis: C15H15N705S3 képletre. Számított: C 38,40; H 3,27; N 20,90; S 20,05%. Talált: C 38,25; H 3,31; N 20,70; S 19,81%. IR(KBr): v(C=0) ß-laktäm 1780 cm“1; v(C—N)+8(N—H) szek-amid 1540 cm“1; UV (pH 7,4 foszfát-puffer) Xmax=270 mp; Vékonyrétegkromatográfia: Rf=0,30 (CHClj : CH3OH : HCOOH= 160: 20:20). Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyiiletek is: 7-(karboxamido-etinilén-tio-acetamido)-cefalösporánsav; 7-(karboxamido-etinilén-tio-acetamido)-3- : -[(1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav. 9. példa 1,2 g dano-etinilén-merkapto-ecetsav 60 ml vizmeoÄ» aceton és 1,24 ml trietilamin —10 C°-ra hűtött oldatához 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
