177596. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamido-3-cefém-4-karbonsavak telítetlen származékainak előállítására
17 177596 18 keverés közben hozzáadunk 1,7 ml klórhangyasav-izobutilésztert 16 ml acetonban oldva. A keverést 30 percig — 10 C°-on folytatjuk és utána — 30C°-ra hűtjük. Ezután 2,8 g 7-amino-3-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav és 4 ml trietilamin 120 ml 50%-os acetonnal készített oldatát adjuk az oldathoz és a keletkező elegyet 1 óra hosszat —20 C°- és —30 C° közötti, ezt követően — 5 C° és 0 C° közötti, majd 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet szűrjük és az acetont vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 200 ml vízzel felvesszük és 2 x 100 ml étiléterrel extraháljuk. A fázisok szétválasztása után a vizes oldat pH-ját 10%-os sósavval 2,5-re állítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, kis térfogatra betöményítjük és ciklohexánba visszük. Ily módon 7-(ciano-ertinilén-tio-acetamido)-3-[(l-mctil-l ,2,- 3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. Analízis: C15Hj3N704S3 képletre. Számított: C 39,90; H 2,91; N 21,70; S 21,30%. Talált: C 39,60; H 3,01; N 21,50; S 21,01%. UV (pH 7,4 foszfát-puffer) Xmax=273 mp.; Vékonyrétegkromatográfia: Rf=0,58 (CHC13 : CH3OH : HCOOH= 160 : 40 : 20); IR (KBr) : v(C N) konjugált 2210 cm-1 ; v(C=0) S-laktám 1775 cm""1; v(C=0) szek-amid 1680 cm-1. Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyültek is: 7-(cidho-etiniién-tio-acetamido)-cefalosporánsav; Analízis: C15H13N306S2 képletre. Számított : C 45,60; H 3,31; N 10,64; S 16,20%. Talált: C 45,41; H 3,42; N 10,40; S 16,01%. UV (pH 7,4 foszfát-puffer) Xmax=270 m|x; Vékonyrétegkroiiiatűgráfia: Rf=0,60 (CHCl3 : CH3OH : HCOOH=160 : 40 : 20); IR (KBr) : v(C=0) j3-laktám 1780 cm" 1 ; v(C =N) konjugált 2220 cm-1; v(C='0) szék-amid 1715 cm-1; 7-(ciano-etiniléh-tio-acetamido)-3-f(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiómetil]-3-cefem-4-karbonsav. Analízis: C15Hj1N504S4 képletre. Számított: C 39,70; H 2,44; N 15,45; S 28,25%. Talált: C 39,50; H 2,51; N 15,30; S 27,91%. UV (pH 7,4 foszfát-puffer) Xmax = 273 mjx; Vékonyrétegkromatográfia: Rf=0,50 (CHC13 : CH3OH : HCOOH= 160: 40: 20); IR (KBr): v(C =N) konjugált 2220 cm“1 ; v(C=0) ß-laktäm 1775 cm-1; v(C=0) szek-amid 1715 cm-1; 7-(ciano-etinilén-tio-acetamido)-3-[(l-metil-l,3,4-triazol-2-il)-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav. Analízis: Ci6H14N604S2 képletre. Számított: C 42,65; H 3,13; N 18,65; S 21,35%. Talált: C 42,41; H 3,01; N 18,43; S 21,22%. BR (KBr): 9(C=0) ß-laktäm 1775 cm-1; 7-(Ciano-etihilén-tio-acetamido)-3-[(5-metil-lâ3,4-triazol-2-ií)-tiómetil]-3-cefém-4-karbonsav. 'Analízis: C16Hf4N604S3 köretre. ■tetttlfttrtt : C '42*65; H 3,13; N 18,65;. S 21,35%. T^öti C ‘42,44; H 2,91; N 18,44; S 21,11%. IR(KBr): v(C=Ö) ßdaktfen 1775 ctfi-"1. 10. példa 1,44 g (i-ciano-etilén(cisz)-tioecetsav és 1,4 ml trietilamin 80 ml vízmentes acetonnal készített oldatához néhány csepp N-metilmorfolint adunk. Az oldathoz ezután, 0 C°-ra való hűtés után hozzáadunk 1,22 ml pivaloilkloridot 20 ml vízmentes acetonban oldva, miközben az elegyet keverjük. Ezt követően az elegyet 30 percig 0 C°-on keverjük és utána 3,26 g 7-amino-3-[(l-metil-l,3,4-triazol-2-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav és 1,4 ml trietilamin 160 ml 50%-os acetonnal készített oldatát adjuk hozzá. A hozzáadás befejezése után az oldatot 1 óra hosszat 0 C°-on, 2 óra hosszat pedig szobahőmérsékleten keverjük. Az acetont vákuumban lepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük és etilacetáttal mossuk. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist etilacetáttal felülrétegezzük és a pH-t 20%-os kénsavval 2-re állítjuk be. A maradékot szűréssel elkülönítjük, a szerves fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és kis térfogatra bepároljuk. A maradékot etiléterrel felvesszük, majd a kapott 2,5 g 7-[[i-ciano-etilén(cisz)-tio-acetamido]-3-[(l-metil-l,3,4-triazol-2-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsavat szűréssel elkülönítjük. Kitermelés 55%. Op. 125—130C° (bomlik). Analízis: CI6H16N604S3 képletre. Számított: C 42,50; H 3,56; N 18,60; S 21,20%. Talált: C 42,77; H 3,96; N 18,27; S 20,87%. UV (7,4 pH-jú foszfát-puffer): Xmax =267 mii,; Eíl=458; TLC: Rf=0,32 (CHC13 : CH3OH : HCOOH= = 160 : 40 : 20); IR (KBr) : v(C = N) konjugált 2215 cm-1 ; v(C=0) ß-laktäm 1775 cm"1; v(C=0) szek-amid 1675 cm"1; Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is: 7-[ß-ciano-ctilen(transz)-tio-acetamido]-3-[(l-metil-1,3,4-triazol-2-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav. Op. 127—131 C° (bomlik). Analízis: C16H16N6Q4S3 képletre. Számított: C 42,50; H 3,56; N 18,60; S 21,20%. Talált: C 42,82; H 3,67; N 18,33; S 20,73%. UV (7,4 pH-jú foszfát-puffer): Xmax=267 mft; pl% —A/[/)■ ^lcm— iiH 1 TLC: Rf=0,28 (CHC13 : CH3OH : HCOOH= = 160:40:20); IR (KBr): v(C N) konjugált 2215 cm"1 ; v(C=0) ß-laktäm 1775 cm-1; v(C=0) szek-amid 1675 cm"1; 7-[ ß-ciano-etil6n(cisz)-tio-acetamido]-3-[(5-metil-1,3,4- -triazol-2-il)-tiometií]-3-cefem-4-karbonsav. Analízis: Cí6H16N604S3 képletre. Számított: C 42,50; H 3,56; N 18,60; S 21,20%. Talált: C 42,63; H 3,73; N 18,40; S 20,91%. 11. példa 3,28 g 7-amino-3-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav és 2 g nátriumhidrogénkarbonát 60 ml 50%-os acetonnal készített és 0 C°-ra hűtött oldatához hozzáadunk 2,18 g ß-ciano-etil0n(transz>tioecetsavkloridot (amelyet a savból oxalilkloriddal való reagáltatás útján állítunk elő dimetilformamidban 0 C°-on) 30 ml acetonban keverés közben. Az elegyet 20 percig 0—5 C°-on keverjük, utána az acetont lepárol-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 >65 9
