177596. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamido-3-cefém-4-karbonsavak telítetlen származékainak előállítására
13 177596 14 Számított: C 39,54; H 2,87; N 15,37; S 28,15%. Talált; C 39,66; H 2,91; N 15,25; S 28,05%. UV. (7,4 pH-jú foszfát-puffer): >.„,„ = 267 mu; = =569,8; TLC: Rf=0,54 (CHC13 : CHjOH : HCOOH = = 160 : 40 : 20); IR(KBr): v(C=N) konjugált 2215 cm-1; v(C=0) p-laktám 1775 cm"1; v(C=0) szek-amid 1675 cm"1. 3. példa 1,44 g (i-ciano-etilén(cisz)-tioecetsav és 1,4 ml trietilamin 80 ml vízmentes acetonnal készített oldatához hozzáadunk néhány csepp N-metilmorfolint. Az oldatot 0 C°-ra hűtjük és ezt követően hozzáadunk 1,22 ml pivaloilkloridot 20 ml vízmentes acetonban oldva, miközben az oldatot keverjük. Az elegyet 0 C=-on 30 percig keverjük, majd hozzáadjuk 3,28 g 7-amino-3-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav és 1,4 ml trietilamin 160 ml 50%-os acetonnal készített oldatát. A hozzáadás befejezése után az oldatot 1 óra hosszat 0 C°-on, utána pedig 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd az acetont vákuumban lepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük és etilacetáttal mossuk. Szétválasztás után a vizes fázist etilacetáttal felülrétegezzük és a pH-t 20%-os kénsavval 2-re állítjuk. A maradékot szűréssel elkülönítjük, a szerves fázist elválasztjuk a vizes fázistól, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és kis térfogatra betöményítjük. A maradékot etiléterben felvesszük és így 2,7 g 7-[ß-ciano-etilén(cisz)-tio-acetamido]-3-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. Kitermelés 60%. Op. 113—115 C° (bomlik). Analízis: C15Hi5N704S3 képletre. Számított: C 39,80; H 3,33; N 21,60; S 21,20%. Talált: C 39,78; H 3,43; N 21,40; S 20,78%. UV (7,4 pH-jú foszfát-puffer): Xmax = 273 mii; Ej°% = =463; TLC: Rf=0,60 (CHC13 : CH3OH : HCOOH = = 160:40:20); IR(KBr): v(C=N) konjugált 2210 cm"1; v(C=0) (i-laktám 1775 cm"1; v(C=0) amid 1680 cm"1; v(C—N)+8(N—H) szek-amid 1540 cm"1; NMR ppm (DMSO—d6); 3,68 (2H, q, 2—CH2); 3,73 (2H, s, —S—CH2—CO); 3,94 (3H, s, CH3—N); 4,31 (2H, q, 3—CH2); 5,10 (1H, d, 6—H); 5.63 (1H, d—d, 7—H); 5,72 (1H, d, NC—CH=); 7.63 (1H, d, =CH—S) JcH=cH(cua = ll Hz; 9,20 (1H, d, —CONH). A kiindulási anyagként használt fï-ciano-etilén(cisz)-tioecetsavat a következő módon állítjuk elő: 4 g (i-karboxamido-etilén(cisz)-tioecetsav 100 ml 3: 2 arányú dimetilformamid/etiléter eleggyel készített és 0 C°-ra hűtött oldatához hozzáadunk 5,2 g foszforpentaklorídot keverés közben 8 C° és 10 C° közötti hőmérsékleten. Az oldatot ezután 2 óra hosszat 0—10 C°-on keveijüfc. Az oldatot ezután jégre öntjük és az éteres réteget elkülönítjük, a vizes réteget 4 x 50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, utána 40 C° alatti hőmérsékleten szárazra pároljuk, így sárga színű olajat kapunk, amelyet 10 ml metanolban oldunk. A keletkező oldathoz stöchiometrikus mennyiségű diciklohexilamint adunk, ekkor csapadék alakjában fí-ciano-etilén(cisz)-tioecetsav-nátriumsót kapunk, amelyet szűréssel elkülönítünk és etiléterrel többször mosunk. Op. 180—183 C°. A sót 120 ml 5 : 7 arányú víz/etilacetát elegyben oldjuk 5 C°-on és 10 ml 40%-os foszforsav cseppenkénti hozzáadásával megsavanyítjuk. A keletkező oldatot etilacetáttal háromszor extraháljuk, a szerves kivonatokat egyesítjük, vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 2,76 g [i-ciano-etilén(cisz)-tioecetsavat kapunk. Kitermelés 77%. Op. 90—92 C ’. Analízis: C5H5N02S képletre. Számított: C 41,94; H 3,52; N 9,78: S 22,39%. Talált: C 41,70; H 3,63; N 9,64; S 22,25%. IR(KBr): v(C =N) konjugált 2220 cm"1; v(C=0) sav 1720 cm"1; NMR (DMSO—d6): 5,4 8(d, NC—CH=), 7,4 8(d, =CH S); Jch=cH(císz>= 10 Hz. 4. példa A 3. példában megadott módon 3-ciano-etilén(cisz)-tioecetsavat 7-amino-3-[(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometilJ-3-cefem-4-karbonsavval reagáltatunk és így 7-[ß-ciano-etilén(cisz)-tioacetamido]-3-[(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsavat kapunk 63%-os kitermeléssel. Op. 93—95 C° (bomlik). Analízis: ClsH,3N504S4 képletre. Számított: C 39,54; H 2,87; N 15,37; S 28,15%. Talált: C 39,33; H 2,94; N 15,22: S 27,93%. UV (7,4 pH-jú foszfát-puffer): Xmax = 273 m[x; E1,^, = = 504; TLC: Rf=0,56 (CHC13 : CH3OH : HCOOH = = 160 : 40 : 20); IR (KBr): v(Cs N) konjugált 2220 cm"1 ; v(C=0) ft-Iaktám 1775 cm"1; v(C=0) szek-amid 1715 cm"1; (C—N) +8(N—H) szek-amid 1540 cm"1. 5. példa A 3. példában leírt módon fi-ciano-etilén(cisz)-tioecetsavat 7-amino-cefalosporánsavval reagáltatunk és így 7-[[3-cianoetilén(cisz)-tioacetamido]-cefalosporánsavat kapunk 70%-os kitermeléssel. Op. 132—134 C° (bomlik). Analízis: C^H^NjO^ képletre. Számított: C 45,32; H 3,80; N 10,57; S 16,13%. Talált: C 45,15; H 3,93; N 10,33; S 15,99%. 6. példa 0,81 g (i-karboxamido-etílén(transz)-tíoecetsav 60 ml 2:1 arányú acetonitril/dimetilformamid eleggyel készített oldatához hozzáadunk 0,7 ml trietilamint és 2 csepp 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
