177596. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamido-3-cefém-4-karbonsavak telítetlen származékainak előállítására
11 177596 12 Ezen túlmenően a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket profilaktikus szerek baktériumellenes hatóanyagaiként is alkalmazhatjuk, például tisztító vagy felületek fertőtlenítésére használatos szerekben. Ezekben a szerekben a hatóanyagkoncentráció 0,2—1 súly% tartományban van hagyományos száraz vagy vizes vivőanyagokban oldva vagy szuszpendálva aszerint, hogy mosó vagy permetezőszerként kerülnek alkalmazásra. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek táplálékadalékokként is alkalmazhatók állati tápszerekben. Az olvadáspont meghatározása egyes esetekben nehézségekbe ütközik, mivel a vegyületek hajlamosak arra, hogy oldószereket tartsanak vissza. Ilyen esetekben az olvadáspont értéke után a „bomlik” megjelölést alkalmazzuk. Az IR spektrumokat szilárd fázisban egy Perkin— Elmer 125 típusú spektrofotométeren határoztuk meg, míg az UV spektrumokat szokásos módon foszfát-puffer-oldatban 7,4 pH-n Bausch—Lomb készüléken mértük. Az NMR spektrumokat DMSO-ban (dimetilszulfoxid) határoztuk meg egy Varian HA—100 spektrométerrel (CH3)4Si belső összehasonlító anyaghoz viszonyítva. A találmány szerinti eljárást a következőkben kiviteli példákon is bemutatjuk. 1. példa 2,88 g íí-ciano-etilén(transz)-tioecetsav és 2,8 g trietilamin 120 ml vízmentes acetonnal készített oldatához hozzáadunk néhány csepp N-metilmorfolint. Az elegyet — 10 C°-ra hűtjük és utána keverés közben hozzáadunk 2,44 ml pivaloilkloridot 30 ml vízmentes acetonban oldva. Ezt követően az elegyet 30 percig keverjük —10 C°on, majd a 30 perc elteltével hozzáadjuk 6,56 g 7-amino-3-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav és 2,8 ml trietilamin 240 ml 50%-os acetonnal készített oldatát, amelyet — 20 C°-ra hűtöttünk. Az elegyet ezután 1 óra hosszat —20 C°-on, utána pedig 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd az acetont vákuumban lepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, etilacetáttal felülrétegezzük és az elegy pH-ját 40%-os foszforsav-oldattal 2,5-re állítjuk be. Az elegyet szűrjük, az etilacetátot elkülönítjük, a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és kis térfogatra betöményítjük. A koncentrátumhoz etilétert adunk, ekkor szilárd anyag keletkezik, amelyet szűréssel elkülönítünk és etiléterrel elkeverünk. A szilárd anyagot ismét kiszűrjük és így 5,4 g 7-[ß-ciano-etilénf transz)-tioacetamido]-3-[(l-metii-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. Kitermelés 60%. Op. 118—120 C° (bomlik). Analízis: C15H15N704S3 képletre Számított: C 39,80; H 3,33; N 21,60; S 21,20%. Talált: C 39,83; H 3,42; N 21,31; S 20,87%. UV. (7,4 pH-jú foszfát-puffer): >.max -267 mjz; E}°^,= =411; TCL (vékonyrétegkromatográfia): Rf=0,55 (CHC13 : CH3OH : HCOOH= 160 : 40 : 20); IR (KBr): v(C = N) konjugált 2200 cm-1;. v(C=0) ß-laktäm 1775 cm 1 ; v(C=0) szek-amid 1670 cm-1; NMR: ppm (DMSO -d6); 3,73 (4H, brs, —S—CH2—CO és 2—CH2); 3,94 (3H, s, CH3—H); 4,33 (2H, q, 3—CH2); 5,11 (1H, d, 6—H); 5,64 (1H, d, NC—CH=); 5,70 (1H, d—d, 7—H) J6H-7h=4>5 Hz; 7,82 (1H, d, =CH—S) JCH=CH.ra„sZ=16 Hz; 9,28 (1H, d, —CONH) J7H -nh=8 Hz. A kiindulási anyagként alkalmazott p-ciano-etilén(transz)-tioecetsavat a következő módszerek szerint állítjuk elő: A módszer: 2,1 ml 70%-os tioglikolsav és 5,6 ml trietilamin 50 ml vízzel készített és +5 C°-ra hűtött oldatához cseppenként hozzáadjuk 1,73 g transz-ß-klorakrilonitril 7 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük és utána 20%-os kénsavval megsavanyítjuk. A kapott csapadékot etilacetáttal extraháljuk, a kivonatokat telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, aktívszénnel kezeljük és bepároljuk. Ily módon olajat kapunk, amely megszilárdul és így 2,5 g (3-ciano-etilén(transz)-tioecetsavat kapunk. Kitermelés 88%. Op. 81— 86 C°. Analízis: C5H5N02S képletre Számított: C 41,94; H 3,52; N 9,78; S 22,39%. Talált; C 41,81; H 3,57; N 9,71; S 22,31%. IR (KBr): v(C =N) konjugált 2220 cm"1; v(C=0) sav 1720 cm-1; v(C=C) konjugált 1575 cm"-1; v(C—H) : C=C transz 930 cm-1 ; NMR (DMSO—d6): 5,56 8(d, NC—CH=), 7,78 S(d, =CH S); JcH=cHtransz'16 Hz; B módszer: 0,5 ml 70%-os tioglikolsav és 0,84 mg nátriumhidrogénkarbonát 50 ml vízzel készített oldatához keverés közben hozzáadunk 1,03 g ß-tozil-akrilonitrilt. Az elegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük és utána szűrjük. Az oldatot 20%-os kénsavval megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk, ily módon 0,65 g (ï-ciano-etilén(transz)-tioecetsavat kapunk. Kitermelés 91%. Diciklohecilaminná való alakítás útján történő tisztítás után az A módszer szerinti terméket kapjuk. A ß-tozil-akrilonitril kiindulási anyagot úgy állítjuk elő, hogy p-toluolszulfinsav-nátriumsót és ß-klor-akrilonitrilt dioxán, víz és bórsav elegyében reagáltatunk egymással ismert módon. 2. példa Az 1. példában leírt módon járunk el és ß-ciano-etilén(transz)-tioecetsavat 7-amino-3-[(l,3,4-tiadiazol-2-iI)-tiometil]-3-cefem~4-karbonsavval reagáltatunk, ily módon 7-[ ß-ciano-etil0n(transz)-tio-acetamido]-3-[(l,3,4- -tiadiazol-2-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsavat kapunké Kitermelés 68%. Op. 100 C° (bomlik). Analízis: C15HJ3N504S4 képletre. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
