177596. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamido-3-cefém-4-karbonsavak telítetlen származékainak előállítására
9 177596 10 Táblázat (MIC ug/ml) Cefa- i lozin Cefamandol K 9227 ! J K 10299 1 1 K 11457 1 K 13031 K 13101 ! K 13107 1 Gram-pozitív baktériumok : s Í Í j I Staphylococcus aureus Smith 0,05 0,15 0,05 0,075 0,1 0,1 0,025 1 : 0,025 Diplococcus aureus 39/2 0,6 1,2 0,2 0,4 0,4 0,2 0,14 0,14 Diplococcus pneumoniae ATCC 6301 0,05 0,019 0,4 0,2 0,025 0,012 0,012 <0,006 Streptococcus ß-haemoliticus C203 0,05 0,019 0,025 0,037 0,025 0,012 0,012 <0,006 Gram-negatív baktériumok : Escherichia coli G 1,6 2,35 3,1 0,8 0,4 0,8 0,14 0,57 Escherichia coli 1507 1,6 0,8 1,6 0,8 0,4 0,4 0,1 0,57 Klebsiella pneumoniae ATCC 10 031 0,8 0,15 0,4 0,2 0,15 0,2 0,1 0,2 Klebsiella aerogenes 1522E U 0,4 1,6 0,8 0,2 0,2 0,1 0,28 Enterobacter aerogenes ATCC 8308 1,2 1,6 1,2 0,6 0,4 0,3 0,2 0,4 Enterobacter cloacae 1321E 3,1 1,6 3,1 1,6 1,6 0,8 0,56 1,6 Salmonella typhi Watson 1,6 0,6 0,8 0,2 0,2 0,2 0,07 0,2 Shigella sonnei ATCC 11 060 1.6 2,35 1,6 1,6 1,6 0,3 0,8 1,6 Proteus mirabilis ATCC 9921 6,2 1,6 12,5 6,2 3,1 0,8 0,4 0,4 Cefazolin Cefamandol K 9227 K 10299 K 11457 K 13031 K 13101 K 13107 = 7-[l-(lH)-tetrazolilacetamido]-3-[2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav; = 7-D-mandelamido-3-{[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-3-cefem-4-karbonsav; = 7-[(cianometil-tio)-acetamido]-3-[2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav; = 7-[(cianometil-tio)-acetamido]-3-[5-(l-metil-l,2,3, 4-tetrazolil)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav; = 7-[ß-karboxamido-etil6n(transz)-tio-acetamido]-3-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem- 4-karbonsav; = 7-[ß-karboxamido-etil6n(cisz)-tio-acetamido]-3-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazoi-5-il)-tiometi!]-3-cefeni- 4-karbonsav; = 7-[S-ciano-ctilén(cisz)-tio-acetamido]-3-((l-metil-l)2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav; = 7-[fi-ciano-etilén(cfsz)-tio-acetamido}-3-[(l, 3, 4-tiadiazol-2-il)-tiometil]-3-cefem-4-kart>onsav. Ahogy a táblázatból látható a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nemcsak Gram-pozitiv baktériumok ellen hatnak, hanem meglepő nagy aktivitást tanúsítanak Gram-negatív baktériumok ellen is, így ezek a vegyületek sokkal hasznosabbak, mint a táblázatban felsorolt ismert vegyületek, Gram-negatív baktériumok által okozott fertőzések, például a vizeleti utak vagy a légzőszervek fertőzései ellen. A táblázat azt mutatja, hogy különösen a K 13101 vegyület körülbelül 2-szer olyan aktív, mint a Cefazolin staphylococcus baktériumok ellen, körülbelül 4,3-szer hatásosabb, mint a Cefazolin streptococcus baktériumok (ideszámítva a diplococcus baktériumokat is) ellen és körülbelül 9,6-szer hatásosabb, mint a Cefazolin Gram-negatív baktériumok ellen. Ezenkívül a K 13101 vegy&etfct megvizsgáltuk 60, Gram-negatív mikroorganizmus közül kiválasztott, törzs elleni hatása tekintetében, így a Klebsiella, Escherichia coli, Proteus mirabilis és a Proteus vulgaris baktériumok ellen, Cefazolin-nal összehasonlítva és azt találtuk, hogy a K 13101 vegyület mindig hatásosabbnak bizonyult, mint a Cefazolin. A Haemophyíis influenzae (Gram-negatív baktérium : 7 vizsgál* törzs) dien a K 13101 vegyület körülbelül 6-szor hatásosabbnak bizonyult, mint a Cefazolin. A találmány szerinti eljárással cföálUtott vegyületek aaoberetnek és éflatotnak egyaránt beadhatók különböző adagolási fűusnókbun, pádéul orálisan tabletták, kapszulák, cseppek vagy szirupok alakjában, rektálisan kúpokként, parenterálisan, például intravénásán vagy intramuszkulárisan (oldatok vagy szuszpenziók formájában), sürgős esetben az intravénás beadás előnyös, továbbá inhalálással aerosol vagy ködképző oldat alakjában, intravaginálisan, például szonda útján, vagy topikálisan öblítőszer formájában, krém vagy kenőcs alakjában. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket gyógyszerészeti vagy állatgyógyászati készítményekké alakíthatjuk ismert módon hagyományos vivőanyagok és/vagy hígítószerek felhasználása mellett. Ezeket az anyagokat más cefalosporin-tartalmú készítmények előállításánál használjuk. Megfelelő vivőanyagok vagy hígltóanyagok például a víz, zselatin, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, taíkum, növényi olajok, cellulóz és hasonló anyagok lehetnek. A napi adagok körülbelül 1 mg és 100 mg között lehetnek testsúly-kilogrammonként és a kortól, a testsúlytól a kezelt beteg állapotától és a beadás gyakoriságától függenek. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó készítményeket előnyösen parenterálisan adjuk be. Ebben az esetben a hatóanyagokat 100—200 mg-os, előnyösen 150 mg-os nagyságú adagokban adjuk be 1—4 alkalommal naponta, megfelelő oldószerben, például vízben, amelyet sterilizáltunk vagy lidokain-hidrokloricl-oldatban, intramuszkuláris injekciók formájában, vagy sterilizált vízben, fiziológiás sóoldatban, dextróz-oldatban vagy hagyományos intravénás folyadékokban vagy elektrolitokban intravénás injekciók alakjában. 40 45 50 55 60 65 5
