177578. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 0-(3-amino-2-hidroxi-propil)-amidoxim származékok előállítására
■ 3 177578 4 néhány tagja vérnyomáscsökkentő hatással is rendelkezik és alfa-blokkoló hatás is észlelhető. A találmány szerinti (1) általános képletű új vegyületek egy új hatásterület, a diabetikus angiopathia első képviselői. A normál beta-blokkolók (Inderal, Viscen) a diabetikus angiopathia terápiájában kontraindikáltak. Az irodalom szerint az amidoximok O-szubsztituált származékait alkilező szerekkel állították elő (Chem. rew. 1961. 155). A jelen találmány szerint az amidoximok O-szubsztituált származékait epoxi vegyületekkel állítjuk elő. Ilyen típusú reakciók a szakirodalomból nem ismertek. Találmányunk tárgya eljárás (1) általános képletű amidoximok és sóik előállítására, oly módon, hogy a) valamely II általános képletű amidoximot — ahol R4, R' és R4, valamint m és n jelentése a fenti — bázis jelenlétében valamely JIIA, illetve IIIB általános képletű aminnal — ahol R- és R’jelentése a fenti és X halogénatomot jelent — reagáltatunk, vagy b) valamely II általános képletű amidoximot - ahol R4, R'és R\ valamint m és n jelentése a fenti — epiklórhidrinnel reagáltatunk, majd valamely keletkezett V általános képletű amidoximot izolálás után, vagy anélkül valamely IV általános képletű aminnal — ahol R: és R‘ jelentése a fenti reagáltatunk, vagy c) valamely II általános képletű amidoxim - ahol R4, R'és R\ valamintmésnjelentése a fenti — alkulifém-sóii valamely VI általános képletű 2-fenil-3-szubsztituált-5-klórmetil-oxazolidinncl ahol R jelentése megegyezik R vagy R' hidrogénatomtól eltérő jelentésével — reagáltatjuk, majd valamely keletkezett VII általános képletű vegyülelel elkülönítés nélkül hidrolizáltink nun. ke ,'u.* esetben a kapott 1 általános képletű \egyleteket szerves vagy szervetlen savval sóvá alakítjuk és vagy a kapott sókból a szabad bázisokat felszabadítjuk. A 111A. illetve JUH altalános képletű vegyúletcket epiklórhidrin és aminok reakciójával ismert módon állíthatjuk elő Az a) eljárásváltozat végrehajtásánál előnyösen úgy járunk cl. hogy a reakciót vizes közegben, víztartalmú szerves oldószerben (például vizes alkoholban) vagy szerves oldószerekben, előnyösen ő- MO C-on végezzük. lejárhatunk úgy is. hogy a II általános képletű amidoximok sóit képezzük vízmentes alkoholos közegben alkálialkoholálokkai, majd IIIA, illetve IIIB általános képletű aminok alkoholos oldatát csepegtetjük hozzá. A reakciót előnyösen 0-100 C-on. keverés közben hajtjuk végre. Ezen eljárásunk más változata szerint a II általános képletü amidoximok soit alkálihidroxidokkal, előnyösen natrium vagy káliumhidroxiddal vízzel nem elegyedő szerves oldószerben (például benzol, toluol, xilol), képezzük. A sóképzést az oldószer forrpontján hajtjuk végre, a felszabaduló vizet a rendszerből azeotróposan eltávolítjuk, ezt köv etően a 111 A. illetve 11IB általános képletű aminok oldatait adjuk hozzá, s a reakcióelegyet tovább forraljuk. eljárásunk a) változatának további megoldása szerint a reakciót vizes közegben hajtjuk végre oly módon, hogy a INA. illetve IIIB álialános képletű vegvületekhez keverés közben az amidoximok vizes lúgos oldatát vagy szuszpenzióját adjuk. A reakciót előnyösen 0—60 C-on végezzük, az amidoximot 5—20°o-os vizes alkálihidroxid oldatban oldva vagy szuszpendálva. E reakciót szerves oldószer-víz elegyben is végezhetjük például oly módon, hogy a IIIA, illetve B általános képletű vegyüiet alkoholos vagy dioxános oldatához csepegtetjük az amidoxim vizes-lúgos oldatát vagy szuszpenzióját. A reakció fordított adagolási sorrendben is végrehajtható, ilyenkor az amidoxim vizes-lúgos oldatához vagy szuszpenziójához adagoljuk a másik vegyületet. A találmányunk szerinti eljárás b) változata szerint II általános képletű amidoximokat epiklórhidrinnel reagáltatunk bázis jelenlétében. A reakció során képződő epoxid vegyüiet kívánt esetben ugyan elkülöníthető, előnyösen azonban az intermedier elkülönítése nélkül, egy sziijtézislépésben végezzük a reakciót vizes vagy szerves oldószeres közegben, víztartalmú szerves oldószerben, vagy két oldószerfázis egyidejű jelenlétében (—10)—( +100) C hőmérsékletem Ezen eljárásváltozat egyik megoldásaként a reakciót vizes-lúgos közegben hajtjuk végre olymódé«; iiégy az amidoximok vizes-lúgos oldatához vagy szuszpenziójához 1 —4 mól epiklórhidrint adunk. Az epiklórhidrin hozzáadását keverés közben ( — 10>—■( + 60) C-on egy vagy több részletben, vagy becsepegtetés útján végezzük. A reakciókivitelezésénél az adagolás sorrendje felcserélhető, az amidoxim lúgos oldatát vagy szuszpenzióját adagolhatjuk azepiklói hidrinhez, vagy epiklórhidrin és lúg elegyéhez adhatjuk az amidoximot Az V általános képletű intermediert kívánt esetben vízzel nem elegyedő oldószerrel történő extrakcióval különíthetjük el. Előnyösebben járunk el azonban, ha az V általános képletű intermediereket elkülönítés nélkül a megfelelő aminnal reagáltatjuk. Vizes-lúgos közegben rosszul oldódó kiindulási amidoximok esetében víztartalmú szerves oldószerben (például vizes alkoholok, vizes dioxán) is dolgozhatunk. A reakciót Iciváfet esetben emuigeátor alkahnazásáVálí.xfagyékét kilön oldószerfázis egyidejű jelenlétében is végezhetjük oly módon, hogy az epiklórhidrint vízzel nem elegyedő szerves oldószerben (például benzol, éter) feloldva adjuk az. amidoxim vizes-lúgos oldatához vagy szuszpenziójához. A reakciópartnerek adagolásának sorrendje ez esetben is felcserélhető. A b) eljárásváltozat szerint dolgozhatunk vízmentes oldószerekben, előnyösen vízmentes alkoholokban is. Ez esetben az amidoxim alkálifém-sóját képezzük előnyösen úgy, hogy egy alkálifém-alkoholát alkoholos oldatában oldjuk. A reakcióelegyet az epiklórhidrin hozzáadása után 0—20 C-on I- 5 napig állni hagyjuk, majd a megfeleld amint hozzáadva szobahőmérsékleten vagy a reakcióelegy melegítésével végezzük a reakciót. Vízmentes oldószerként alkoholokon kívül egyéb szerves oldószereket (például acetont, dimetilszulfoxidot, dimetilformamidot stb.), illetve ezek elegyeit is használhatjuk. A c) eljárásváltozatnál a II általános képletű amidoximok alkálifémsói gyanánt előnyösen a nátrium-sóikat alkalmazzuk, és a reakciót előnyösen alkanolokban végezzük. A VII általános képletű intermedierek hidrolízisét előnyösen savakkal végezzük. A VI általános képletű vçgyüleiek előállítása a 2018 263 számú német szövetségi kö/társaságbeli nyilvánosságrahozatali irat szerint történhet A reakciótermékeket a reakcióelegyből a szokásos módon izoláljuk, vizes közeg alkalmazása esetén kristályosítás vagy extrakció útján. Szerves oldószerek alkalmazásé* nál kristályosítást vagy az oldószer lepárlását követő vizes mosást és exjrakciót alkalmazunk. A termékeket sóik fo/cmájábattíis. elkülöníthetjük, vagy az elkülönített bázisok" ból 1 vagy ^.egyçnérték áW“yi v^gy .szerves savval,.-gúnyosén a gyógyászatban szokásos, nem toxikus savak fel-5 10 15 20 25 39 • 5 ;o 50 55 60 65 7
