177578. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 0-(3-amino-2-hidroxi-propil)-amidoxim származékok előállítására
5 ]77578 6 használásával sókat képezünk, illetve kívánt esetben sóikból a bázisokat felszabadítjuk. Az I általános képletű új vegyületek általános béta-blokkoló hatásait tracheagyűrű preparátumon [J. Pharmacol. Exp. Therap., 90, 104. (1947)] és macska papilláris izmon vizsgáltuk. A szelektív béta-blokkoló hatás vizsgálatát patkány aorta-spirál preparátumon [J. Pharmacol. Exp. Therap., 158, 531. (1967)] az alábbiak szerint végeztük: Az állat mellkasának megnyitása után kivettük a mellkasi aortát, amit spirálisan felvágtunk. A kiegyenesített spirál mozgásait izotóniás írókarral regisztráltuk két kormozott hengeren. Az egyik hengeren a kontroll, a másikon a Streptosotocin-nal [2-(3-nitrozo-3-metil-ureido)-2-dezoxi-D-glükóz] kezelt patkány aortájának reakcióit regisztráltuk. Pozitív reakciónak azt vettük, ha a noradrenalin (NA) dózis-hatás görbét a vizsgált anyag a kontroll preparátumon nem befolyásolta, míg a diabeteszes aortán védte. A találmány szerint előállított vegyieteknél általában szelektív hatás jelentkezett, ami diabeteszes teszteken erős, normál teszteken nem jelentkező, vagy csak gyengén jelentkező béta-blokkoló hatás fellépésében nyilvánult meg. A vegyületek néhány képviselője ugyanakkor normál teszteken alfa-blokkoló hatást mutatott. A 2. példa termékét vizsgálva az alábbi eredményeket kaptuk : A mérések során a pD, értékeket (a fél maximális hatáshoz tartozó dózis negatív logaritmusa) határoztuk meg. öt egymást követő mérés átlaga a pD, értékek különbségéből számítva diabeteszes aorta spirálon x — 1,31 ; ugyanakkor a normál aorta spirálon mért érték x — 0,52. Tengerimalac tracheán 10 y vizsgált anyag a felére csökkenti 0,01 y/ml isoprenalin [D L-l-(3,4-dihidroxifenil)-2-izopropilamino-etanol] hatását. Streptosotocinnal előkezelt patkány uteruszon 100 y/ml koncentrációban hatástalan. 50 y/ml koncentrációban megindítja a kezeletlen patkány noradrenalinnal megállított uterusz preparátumát. Ez a hatás 0,5 gg/ml inderal [l-izopropilamino-3-(l-naftiloxi)-propán-2-ol] hatásával megegyező. Streptosotocinnal kezelt patkány gyomor-fundusz-csíkján 10 y/ml koncentrációban hatástalan szemben 0,01 y/ml isoprenalínnal, ami 25 mm elernyedést okozott; 0,1 y/ml isoprenalin további 55 mm ernyedést okoz. Kezeletlen patkány gyomor-fundusz-csíkján 100 y/ml koncentrációban sem befolyásolja az isoprenalin dózis-hatás görbét, vagyis normál teszteken gyenge, míg diabeteszes teszteken erős béta-blokkoló hatással rendelkezik. A vegyület a hipoxia-túlélési időt egy nagyságrenddel meghosszabbítja. A vegyület kis mértékben befolyásolja az isoprenalin [1 gg/kg iv.] okozta tachikardiát. Egéren 10 mg/kg iv. dózis beadása után 5 perccel a szív-frekvencia 10%-kai nő; 100 mg/kg iv. dózis beadása után 5 perccel 3%-kal csökken. Az 5. példa terméke a következő farmakológiai eredményeket adta : A pD, értékek különbségéből számított átlagérték diabeteszes aorta spirálon x- 1,25, a kontroll kísérletben x =. 0,57-50 y/ml koncentrációban 0,001 y/ml isoprenalin hatását 16 mm-ről 5 mm-re csökkenti. 100 y/ml koncentrációban 0,001 y/ml isoprenalin hatását teljesen kivédi, 0,01 y/ml isoprenalin hatását 28 mm-ről 19 mm-re csökkenti. Kísérleteket végeztünk annak megállapítására, hogy a Streptosotocinnal kezelt és a spontán látens diabeteszes állatok aorta-spirál preparátumain az inderal kivédi-e a noradrenalin okozta összehúzódásokat. Kontrollként olyan állatokat alkalmaztunk, amelyeknél ez a receptor elváltozás nem jött létre. Azt találtuk, hogy a Streptosotocinnal kezelt állatoknál a noradrenalin dózis-hatás görbék pD_, érték különbségei (inderal adás előtt és az után) — 1,0335; Sx — 0,0829; t — 3,5885; p <0,01 ; n — 8. A nem diabeteszes preparátumokon az inderal nem befolyásolta a noradrenalin okozta kontrakciókat. Megvizsgáltuk, hogy van-e a béta-blokkolókhoz hasonló kémiai felépítésű vegyületek között olyan, amely az inderalhoz hasonlóan hat a diabeteszes állat aorta-spiráljára anélkül, hogy a normális béta-hatásokat lényegesen befolyásolná, vagyis specifikus a diabeteszes ereken kifejlődő „falsch” béta hatásra. Streptosotocinnal kezelt állatok aorta-spirálján a noradrenalin pD, értékek különbsége 1 gg/ml „NP—18” (a 2. példa során előállított vegyület) adása előtt és után 0,6422 volt. Sx = 0,129; t 4,9783; p<0,01 ; n = 6. A kezeletlen állatoknál az „NP—18" jelű vegyület beadása előtt és után a noradrenalin nem okozott szignifikáns különbséget a pD, értékekben. Hasonló eredményeket kaptunk az „NP—51” jelű vegyület alkalmazásakor (az 5. példa során előállított vegyület) is. A streptosotocinnal kezelt csoportnál a noradrenalin okozta pD, különbség az „NP—51" jelű vegyület adása előtt és után =• 0,8196; Sx =-0,08155; t= 10,0503; p<0,001; n =• 6. Azt találtuk, hogy ha a kezdeti receptor elváltozásokat például az „NP—18” vagy az „NP—51” jelű vegyületek adásával kivédjük, akkora végső hisztológiai elváltozások nem fejlődnek ki. Az általunk használt CFY törzsbe tartozó patkányok egy részénél (mintegy 60%-ánál) latens diabetes volt jelen, amit cukor-terheléssel lehetett kimutatni. Ezen állatok egy részénél a 4—500 g-os állatokon diabeteszes makro- és mikroangiopátia volt kimutatható. Amenynyiben az állatokat 200 g-os korukban az „NP—18" vagy az „NP—51” jelű vegyülettel kezeltük, akkor nem fejlődött ki náluk a mikroangiopátia, míg az 500 g-os súlyt elérték, és a makroangiopátia is lényegesen mérséklődött. Megállapítható volt továbbá az, hogy bár mind az „NP—18”, mind az „NP— 51” jelű vegyület védi tengerimalac tracheán az isoprenalin hatást, de mintegy 4 nagyságrenddel gyengébb a hatásuk az inderalénál. Ezen vegyületeknek nem volt altatott macskán a vérnyomásra, a szívfrekvenciára, a perctérfogatra és a dp/dt értékre szignifikáns hatása. Ezen paramétereket vizsgálva, az isoprenalin hatását nem befolyásolták, csupán 100 gg/kg dózisban okoztak bradikardiát és csökkenést a dp/dt értékben, ami közel 0,5 gg/kg inderal hatásával volt összehasonlítható. Macska papilláris izmon is 4 nagyságrend a különbség az 1 általános képletű új vegyületek és az inderal béta-blokkoló hatása között. Tengerimalac ileumon csupán 50- JOOgg/ml-es dózisban befolyásolták a bárium-klorid és az acetilkolin hatását. Az egerek forgó rúdon való fennmaradását 10 mg/kg-os ip. dózisban sem az „NP 18”. sem az „NP—51” jelű vegyület nem befolyásolta. Az LD*, értékek: NP—18-nál: 165 mg/kg iv. egér; NP— 51-nél: 123 mg/kg iv. egér. Az 1 általános képletű vegyületeket és sóikat a gyógyászatban szokásos vivő- és segédanyagok felhasználásával, ismert módszerek szerint elkészített tabletták, drazsék, injekciók, kapszulák, és egyéb készítmények formájában alkalmazzuk. A találmány további részleteit a kiviteli példák szemléltetik a találmány korlátozása nélkül. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
