177578. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 0-(3-amino-2-hidroxi-propil)-amidoxim származékok előállítására

MAGYAR

NÉPKÖZTÁRSASÁG

SZABADALMI

LEÍRÁS

SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY

177578

Bejelentés napja: 1976. VIII. 27. (Cl—1682)

Módosítási elsőbbsége. 1977. IV. 26.

Közzététel napja: 1981. V. 28.

Nemzetközi osztályozás:

ORSZÁGOS

TALÁLMÁNYI

C 07 C 123/00 C 07 D 217/04 C 07 D 295/08

HIVATAL

Megjelent: 1983. II. 28.

Feltalálók:

Szabadalmas:

Takács Kálmán vegyészmérnök,

19%,

Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek

Literáti Nagy Péter vegyészmérnök,

12%,

Gyára Rt., Budapest

Kissné' Ajzert Ilona vegyészmérnök,

7%,

Simay Antal vegyészmérnök,

7%,

Dr. Szentiványi Mátyás orvos,

30%,

Dr. Virágh Sándor orvos,

15%,

Faragó Imréné technikus, Budapest.

10%,

Eljárás új 0-(3-amino-2-hidroxi-propil)-amidoxiiii-származékok előállítására

1 2

Az anyagcsere megbetegedések körében igen gyakori a diabetes mellitus előfordulása, melynek fő tünete a szervezet szénhidrát anyagcsere egyensúlyának megbomlása.

A diabetes mellhúst gyakran kísérik kóros érrendszeri elváltozások, például végtagi érszűkületek, a szemfenék erei- 5 nek kóros elváltozásai, stb. Míg a magas vércukorszint csökkentésére az inzulin mellett ma már számos hatásos gyógyszert ismerünk, addig az alapbetegséghez kapcsolódó diabeteszes angiopátia kezelése terén a jelenleg forgalomban lévő készítményekkel csak igen szerény eredmé- 10 nyék érhetők el. Ennek oka, hogy a diabetes mellitus fellépésével az erek adrenerg receptorai megváltoznak, emiatt gyógyszeres kezelés hatására a nem diabeteszes egyénben lévő erekhez viszonyítva eltérő adrenerg reakciók lépnek fel [Nature New Biology, 243, No. 130, 276. (1973); Sze- 1? mészet, 111, 23. (1974); Endocrinology, 93, 752. (1973)].

Az erek adrenerg alfa receptorai az anyagcsere kvantitatív növelésére béta receptorokká alakulnak át. A receptortranszformációért egy modulátor anyag felszabadulása a felelős [Amer. J. Physiol., 218, 869. (1970)]. Ennek egy al- 20 fa-szervhez való hozzáadása után az alfa-antagonisták nem hatásosak többé, mivel a receptor bétává alakult át.

Az eredeti alfa-érzékenység visszatér, ha béta-blokkolót is adunk.

Az anyagcsere kvalitatív megváltozása esetén kísérletes 25 és emberi diabetesben az a helyzet áll elő, hogy az alfa-antagonisták (például a noradrenalin) továbbra is hatásosak maradnak, de ez a hatás béta-blokkolókkal kivédhető. Ez a legelső funkcionális elváltozás, amely diabetesben kimutatható. Alloxán (hexahidropirimidin-tetraon) hozzáadása 30

után 24 órával már kimutatható. A diabetesben egy tökéletlen alfa-béta receptor-átalakulás — melynek oka esetleg egy eredetitől eltérő, „Falsch” modulátor anyag képződése

— szerepel az elváltozások kiindulópontjaként.

Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű új vegyületek

— ahol

R- jelentése hidrogénatom vagy 1—5 szénatomos alkilcsoport,

R3 jelentése kívánt esetben hidroxi-csoporttal szubsztituált 1—5 szénatomos alkil-, 5—7 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport, és

R2 és R3 a szomszédos nitrogénatommal együtt 5—8 tagú, adott esetben további nitrogén és/vagy oxigénatomot tartalmazó gyűrűt képezhet, amely gyűrű kívánt esetben benzolgyűrűvel lehet kondenzálva,

R4 jelentése hidrogénatom, kívánt esetben egy vagy több halogénatommal vagy alkoxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, naftil- vagy piridil-csoport,

R5 jelentése hidrogénatom vagy fenil-esoport,

R6 jelentése hidrogénatom vagy fenil-csoport, m jelentése 0, 1 vagy 2, n jelentése 0, 1 vagy 2 —

amidoximszármazékok az egészséges erek adrenerg reakcióit nem, vagy csak kis mértékben befolyásolják, ugyanakkor a diabetes mellitus hatására elváltozott adrenerg receptorokra erős hatást fejtenek ki. E hatás elsősorban szelektív béta-blokkoló hatás fellépésében nyilvánul meg. ezért e vegyületek a gyakorlatban a diabeteszes angiopátia kezelésére előnyösen felhasználhatók. A vegyület-csoport

177578