177573. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoidazepin-származékok előállítására
3 177573 4 1. példa 7-Klór-5-(2-klórfenil)-3-etexikarbonil-l-metilkarbamo- U-2-OXO-2,3-dihidro-1 H-benzodiazepin (R, =• —C—NH—CH„ R3 =■ —C,H,, R4 - —CL) O Kódszám: CM 7 119. 2 g 7-klór-3-etoxikarbonil-5-(2-klórfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzodiazepin-1,4 és 0,14 g p-toluolszulfonsav 80 ml vízmentes benzollal készített oldatát 30 percig melegítjük visszafolyató hűtő alatt, 8,4 ml metil-izocianátot adunk hozzá és az elegyet 7 óra hosszat melegítjük visszafolyató alatt. Hűtés után a benzolos oldatot 15 percig keverte tjük 10%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal. Étert adunk hozzá és a szerves fázist elválasztjuk, majd nátriumszulfáttal szárítjuk. Szárazra pároljuk és a maradékot forró ciklohexánban oldjuk és hagyjuk kikristályosodni. 1,2 g színtelen anyagot kapunk. Op : 155 °C. (bomlik). 2. példa 7-Klór-5-(2-fluorfenil)-3-etoxikarbonil-1 -metil-karba-moil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzodiazepin (R, - — CO—NH—CH „ R, =- —C,H5, R4 - —F) Kódszám: CM 7 120. Az 1-es példában leírt eljárással járunk el, és olyan II általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R, etilcsoport és R4 fluoratom. 1,5 g színtelen terméket kapunk. Op: 169 'C (éterből történő átkristályosítás után). A találmány szerint előállított vegyületeket megvizsgáltuk, milyen a hatásuk a központi idegrendszerre. A termékeket minden esetben orálisan adagoltuk. 1. Spontán aktógráfia Az állatokat külön ketrecekbe helyezzük, melyeken keresztül két sugárnyaláb halad, amelyek 2 fotoelektromos cellába hatolnak be. Az állatok mozgás közben keresztezik a sugarakat és ezt az impulzus számlálóval regisztráljuk. A kezelt állatok mozgékonyságának változásait a kontroll állatokhoz viszonyított százalékos értékekben fejezzük ki. és a jel az állatok mozgékonyságának csökkenését jelzi százalékban. 2. Összehúzódási teszt Ez a kísérlet abból áll, hogy megfigyeljük, hogy az állatok, illetve az egerek képesek-e felhúzódzkodni egy vízszintes korlátra, amelyet az elülső lábaikkal tartanak fogva. Ezzel a teszttel a nyugtató hatást vagy a harántcsíkolt izomra gyakorolt relaxáló hatást mutatjuk ki. Az eredményeket 50%-os hatásos dózisként (EDSI) fejezzük ki. ez az a dózis, amelynél az egerek 50%-a már nem tud felhúzódzkodni. (mg/kg). 3. Forgó pálcikás teszt: egyensúlyozás Normális állatokat (egereket) egy vízszintes pálcikára helyezünk és a pálcikát forgatjuk miközben az állatok nem esnek le. Ez a teszt az állatok egyensúlyozási képességeit demonstrálja, ez a képesség eltűnik, vagy csökken az ataxiás hajlamú állatoknál. Az eredményeket 50%-os hatásos dózisban fejezzük ki (ED,„),ez az a dózis, amely mellett az egerek 50%-a leesik a teszt alatt (mg/kg). Pentetrazolhoz viszonyított görcsellenes hatás •> 125 mg/kg dózisban intraperitoneálisan pentilén-tetrazolt (vagy kardiazolt) adagolunk be és ez a kezelt állatok 100%-ánál halálos görcsök fellépését idézi elő. A kardiazol használata előtt beadagolt hatásos termékek beadagolása következtében a görcsök fellépése gátolva van és a teszt-állatok túlélik a kísérletet. Az eredményeket ED,,-ben fejezzük ki, vagyis ez az a dózis (mg/kg), amely megvédi az állatok 50%-át. Elektromos sokk-hatással kapcsolatos görcsellenes hatás 12,5 V feszültségű váltóáramot alkalmazunk 0,5 másodpercig korneális elektródák alkalmazása mellett 12 egéren, melyeket a vizsgált vegyülettel kezeltünk l órával előbb. Az elektromos sokkhatásnak kitett kezeletlen egerek tónusos típusú görcsben szenvednek. Feljegyezzük a kezelt állatok számát, melyeknél a görcs fellépése nem figyelhető meg és így megkapjuk a görcsellenes védőhatás százalékos értékét. Szorongás ellenes teszt : 4 lemezes teszt A készülék olyan paralelepipedon alakú kamra, melynek az alapja 4 egyenlő területű fémlemezből áll. Minden lemez között 0,2 másodpercre 0,35 mA áramerősségnek megfelelő feszültségkülönbséget teremthetünk. Ahányszor egy egér áthalad az egyik lemeztől a másikig, mindig elektromos sokkot kap. A szorongás ellenes szerek az elektromos sokkhatással szemben közömbösséget idéznek elő és ennek eredménye, hogy a kezelt egerek gyakrabban mennek át egyik lemezről a másikra, mint a kontroll egerek. A termék beadagolása után 45 perccel az egereket 1 percre a kamrába helyezzük és méijük a sokkhatások számát és összevetjük a kontroll állatok által kapott sokkok számával. Az eredményt a kezelt állatok által kapott sokkok számának a kontroll állatok által kapott sokkok számához viszonyított százalékos értékben fejezzük ki (ez egy dózisra számított százalékos hatás), vagy egy küszöbérték (TD), amely a legalacsonyabb dózis, amely jelentős hatást vált ki. Toxicitás Végülis bizonyos vegyületek esetén orális adagolás esetére meghatározzuk az LD0 értéket mg/kg-ban. A különböző teszt-vizsgálatok során kapott eredményeket az alábbi táblázatban összegezzük. Ebben a táblázatban referencia vegyületek segítségével mutatjuk ki a találmány szerint előállított vegyületek hatásosságát. Az összehasonlítási alapul vett vegyületek nem tartoznak a találmány szerint előállított vegyületek családjába és a következő vegyületekről van szó : Kódszám: 7243: benzodiazepin — ahol R, CONHCH, csoport, R4 klóratom, azonban a 3-as helyzetben lévő etoxikarbonilcsoportot (vagy metoxikarbonilcsoportot) hidrogénatommal helyettesítjük. Kódszám: 7 264: benzodiazepin — ahol R, CONHCH3 csoport, R4 — F, azonban a 3-as helyzetben lévő etoxikarbonilcsoportot (vagy metoxikarbonilcsoportot) hidrogénatommal helyettesítjük. A találmány szerint előállított vegyületeket a humán gyógyászatban neuropszichikai zavarok gyógyítására, például szorongás, reaktív depressziós állapotok és szorongásos neurózis gyógyítására alkalmazhatjuk. A hatóanyagot orális, parentális és endorektális adagolásra alkalmas formában például cseppek, szirup, granula, kapszula, pirula, kúp vagy injektálható oldatok formájában készíthetjük ki. Az alkalmazott dózis mennyisége a kezelt állapottól függően 2 mg — 100 mg/nap mennyiségben változhat. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
