177557. lajstromszámú szabadalom • Eljárás stabil vizes steril cisz platina(II)-diamin-diklorid oldat előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 177557 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Bejelentés napja : 1979. II. 12. (BI—583) Uniós elsőbbsége: 1978. V. 30. (910.325 sz.) Amerikai Egyesült Államok Közzététel napja: 1981. V. 28. Megjelent: 1983. III. 31. Nemzetközi osztályozás : A 61 K 33/24 Feltalálók : Gránátok Edmund S. vegyész Syracuse, Ziemba Gerald M. vegyész Bridgeport, Grab Frederick L. vegyész Fayetteville, N.Y. Amerikai Egyesült Államok Szabadalmas : Bristol-Myers Company, New York, Amerikai Egyesült Államok Eljárás stabil vizes steril cisz-platina(lI)-dianiin-diklorid oldat előállítására í A találmány tárgya eljárás cisz-platina(II)-diamin-diklorid (ciszplatin) stabilizált vizes oldatainak előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sav vizes elegyéhez milliliterenként 0,1 mg és 1,0 mg közötti mennyiségű ciszplatint adunk. A találmány szerinti eljárással előállított készítményt a rák-kemoterápia során injekcióként használjuk. Az antineoplazmatikus hatású vegyületek csoportjában a platina-vegyületek egyedi csoportot alkotnak. Rosenberg és munkatársai 1965-ben megállapították ezen vegyületek antibiofikus hatását, és azóta állatokkal végzett vizsgálatok során kiderült jelentős tumorellenes hatásuk is [Rosenberg, VanCamp és Krigas, Inhibition of Cell Division in Escherichia coli by Electrolysis Products from a Platinum Elektrode; Nature (London), 205, 698—699, 1965; Rosenberg, VanCamp, Trosko és Mansour, Platinum Compounds; A New Class of Potent Antitumor Agents, Nature (London), 222, 385—386, 1969]. A fenti vegyületek szerkezetileg komplexként foghatók fel, a komplexben a platinaatom a központban helyezkedik el, körülötte pedig különböző elhelyezkedésben ciszvagy transz-helyzetben klóratomok vagy stnmóniacsoportok vannak Az I és.a II képletben bemutatjuk a cisz-platina(II)-dÍamin-dikloridot, illetve a cisz-platina(IV)-diamintetrakloridot, a két legalaposabban tanulmányozott platínavegyttletet. Az I képletfi platinavegyűlet, a National Cancer Institute által klinikai kísérletekre kiválasztott cisz-platina(II)-diamin-diklc^íd & az aminocsoportokat 2 csak vízszintes síkban tartalmazza. A diamin-diklorid-komplex cisz-alakját Kauffmann szerint [Kauffmann, Inorganics Synthesis, Kleinberg szerkesztésében, McGraw-Hill Book Co., Inc., New York, 1963] az alábbi 5 reakciók értelmében állítjuk elő : K2[PlCl4]+2NHj NH4C1> cisz[Pt(NH3)2ClJ+2KCl A National Cancer Institute klinikai kísérleteket végezte- 10 tett a United States Adopted Name (USAN) szerint ciszplatinnak nevezett vegyülettel rákkemoterápiás felhasználását illetően. A vegyület kémiája és gyógyszerészeti készítményként való előállítása kapcsán bizonyos információk megjelentek a Clinical Brochure-ban: CIS-PLATINUM 15 (II) DIAMMINEDICHLORIDE (NSC—! 19875), Handelmann és munkatársai, Investigational Drug Branch, Cancer Therapy Evaluation Program, Division of Cancer Treatment, National Cancer Institute (1974. augusztus) 1—5. és 31—32. oldal. A Handelmann és munkatársai által 20 közölt két utolsó oldalon a National Cancer Institute által a rákkemoterápiás felhasználást vizsgáló klinikai kísérletekhez a klinikusoknak adott ciszplatin készítményt ismerjük meg. A közlemény az alábbiakat tartalmazza : NSC—119875 cisz-diamin-diklór-platina (II) 25 Gyógyszerészeti készítmény 10 mg/ampulla: mindegyik 20 ml térfogatú ampulla fehéres színű fagyasztva szárított anyagot tartalmaz. Mindegyik ampullában 10 mg NSC—119875 sorszámú anyag, 90 mg nátriumklorid, 100 mg mannit és a pH beállításához 30 használt hidrogénklorid van. 177557
