177557. lajstromszámú szabadalom • Eljárás stabil vizes steril cisz platina(II)-diamin-diklorid oldat előállítására
3 177557 4 Az oldat előkészítése 10 mg/ampulla : ha az injekció előállításához (USP) 10 ml steril vizet adagolunk az ampullához, úgy a kapott oldat milliliteré 1 mg NSC—119875-öt, 10 mg mannitot és 9 mg nátriumkloridot fog tartalmazni olyan oldatban, amelynek pH-ja 3,5—4,5. Tárolás : a száraz, fel nem nyitott ampullákat hűtött térben (4 ’C és 8 C közötti hőmérsékleten) kell tárolni. Stabilitás : a 4 C és 8 °C között tárolt ampullák egy évig állandóak. A stabilitás kapcsán közölt adatok a két évig tartó stabilitási vizsgálatok során megváltozhatnak. A fehéres-sárgás színű oldat szobahőmérsékleten (22 °C) közönséges szobai fényen csak egy órán át stabil, fénytől védett körülmények között szobahőmérsékleten (22 °C) nyolc órán át állandó. 4 ’C és 8 °C között tárolva az oldatokat egy óra múlva csapadékképződés figyelhető meg. Figyelmeztetés : a fagyasztva szárított készítmények konzerválószereket nem tartalmaznak, így az oldat elkészítését követő nyolcadik óra után az oldatok kidobandók. A fenti adatokat 1974 augusztusában a Clinical Drug Distribution Section, Drug Development Branch közli. A fenti készítmény kapcsán néhány megjegyzést és további, klinikai felhasználását ismertető információkat olvashatunk például a következő helyeken : Cancer Chemotherapy Reports, I. rész, 57. kötet, 4. szám, 465—471. oldal, 1973; Cancer 30, 1451—1456, 1972. Az utóbbi közleményben a következőket olvashatjuk: „A kísérletben használt gyógyszert a Ben Venue Laboratories Inc., Bedford, Ohio, állította elő. A 10 mg cisz-diamin-diklór-platinát, 10 mg száraz mannitot és 9 mg száraz náírium-kloridot tartalmazó ampullákat a National Cancer Institute Cancer Therapy Evaluation Branch biztosította. A kapott sárgás fehér por alakú termék 8—10 ml vízben könnyen oldódott, és az oldatot elkészítését követően azonnal injektáltuk.” Az Annals of Internal Med., 86, 803—812, (1977) a ciszplatint DDP-nek nevezi, és a közleményben azt olvashatjuk, hogy „A DDP jelenleg kizárólag minősített szakemberek számára hozzáférhető kutatási gyógyszerként az Investigational Drug Branch-tól a National Cancer Institute útján a Cancer Therapy Evaluation Program-on keresztül. A terméket fehér színű, fagyasztva szárított porként adják olyan ampullákban, amelyek 10 mg DDP-t, 90 mg nátriumkloridot, 100 mg mannitot (USP) és a pH beállításához hidrogénkloridot tartalmaznak. Ha az injekciós (USP) felhasználáshoz 10 ml steril vízben oldjuk a terméket, úgy a kapott oldat milliliterenként 1 mg DDP-t, 10 mg mannitot és 9 mg nátriumkloridot fog tartalmazni. A kapott oldat pH-ja 3,4—4,5. 22 °C hőmérsékleten az előállított oldat legalább nyolc órán át állandó.” A fentiek során ismertetett készítményeket 4 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten kell tárolnunk szilárd állapotban (azaz feloldás előtt), a feloldás művelete nehézkes, az oldatok 22 °C hőmérsékleten csak körülbelül 20 órán át használhatók. A helytelenül végzett feloldási művelet problémákat okozhat, és legjobb elkerülni. Ezen felül, mivel a císzplatin vízoldékonysága csak körülbelül 1 mg/ml, ampullánként több mint 25 mg hatóanyagot tartalmaró ampullák előállítása fagyasztva szárítással nem lehetséges. A jelen találmány-tárgya eljárás stabil, terápiásán elfogadható, intravénásán injektálható ciszplatin készítmény eloltására, ááüefy készítmény során nem kell fagyasztva szárítanunk, és a szárított tenttéket újra oldanunk, amely készítmény nem igényel szállítás vagy tárolás során hűtést, és amellyel 50 mg vagy nagyobb mennyiségű dózisokat állíthatunk elő. A találmány szerinti eljárást az alábbiakban részletesen ismertetjük. A találmány szerinti eljárás során stabil steril vizes ciszplatin oldatot állítunk elő leforrasztott tartályban, például ampullában vagy fiolában, olyan dózisalakban, hogy az embernek intravénásán adagolható legyen. Az oldat milliliterenként 0,1 mg és 1,0 mg közötti mennyiségű, előnyösen 1,0 mg ciszplatint tartalmaz, az oldat pH-ja 2.0— 3,0, előnyösen 2,3—2,7, legelőnyösebben 2,5. Az oldat pH-ját megfelelő mennyiségű nem toxikus, gyógyszerészeti és terápiás szempontból elfogadható sav adagolásával állítjuk be. Savként előnyösen erős ásványi savat, legelőnyösebben hidrogénkloridot használunk. Az oldat ezen felül adott esetben nem toxikus, gyógyszerészeti szempontból elfogadható, kloridionokra disszociáló sót tartalmaz olyan koncentrációban, amely megfelel 1—20 mg/ml, előnyösen 9 mg/ml nátriumklorid koncentrációjának. A találmány szerinti oldat mentes lehet bármely további vegyülettől, de adott esetben tartalmazhat szokásosan használt, veszélytelen, élettani szempontból elfogadható hígítóanyagot, előnyösen mannitot; a mannitot 2—150 mg/ml, előnyösen 10 mg/ml-es mennyiségben adagoljuk. A találmány szerinti eljárással előállított oldat hatása a nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás (HPLC) mérés szerint kevesebb mint 10%-kal (általában kevesebb mint 4%-kal) csökken, ha egy hónapon át 56 °C hőmérsékleten tároljuk. A készítményhez adott esetben tartósító szereket is adagolhatunk. A találmány szerinti oldat felhasználható a ciszplatinra érzékeny rosszindulatú tumorok növekedésének gátlására. A kezelés abban áll, hogy ilyen rosszindulatú tumorral rendelkező embernek intravénásán a fenti tumor növekedését hatásosan gátló mennyiségben stabil, steril vizes ciszplatin oldatot adagolunk, amely oldatot leforrasztott tartályban, például ampullában vagy fiolában tárolunk emberi intravénás injekcióra használható dózisalakban; az oldat milliliterenként 0,1 mg és 1,0 mg közötti mennyiségű, előnyösen 1,0 mg/ml ciszplatint tartalmaz, pH-ja 2.0— 3,0, előnyösen 2,3—2,7 és legelőnyösebben 2,5; az oldat pH-ját megfelelő mennyiségű nem toxikus, gyógyszerészeti és terápiás szempontból elfogadható sav, előnyösen egy erős ásványi sav, legelőnyösebben hidrogénklorid adagolásával állítjuk be ; az oldat adott esetben egy nem toxikus, gyógyszerészeti szempontból elfogadható, kloridionokra disszociáló vegyületet tartalmaz, amelynek koncentrációja megfelel 1 mg/ml és 20 mg/ml közötti mennyiségű, előnyösen 9 mg/ml nátriumkloridnak ; az oldat vagy nem tartalmaz más vegyületet, vagy adagolhatunk hozzá szokásosan használt, veszélytelen, élettani szempontból elfogadható hígítóanyagot, előnyösen mannitot, 2 mg/ml és 150 mg/ml, előnyösen 10 mg/ml mennyiségben; az így előállított oldat a nagyfelbontású folyadékkromatográfiás mérés szerint hatásának kevesebb mint 10%-át (általában kevesebb mint 4%-át) veszti el, ha egy hónapon át 56 °C hőmérsékleten tároljuk. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban példákkal szemléltetjük. 1. példa A ciszplatin injekció előállítása 1 mg cisz-diamm-diMór-piatiaa (II)/Í. ml . Az alábbi Összetételű késÉfiWttP'iflitj elő: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
