177531. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azabiciklohexánok előállítására
15 177531 16 vízzel hígítjuk. A benzolos fázist ezután elválasztjuk, a vizes fázist pedig kloroformmal extraháljuk. Az egyesített benzolos és kloroformos fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, amikoris sárga csapadékként (—)-l-(4-klór-fenil)-3-aza-biciklo(3.1.0)hexánt kapunk. Ezt a csapadékot etanolban oldjuk, majd a kapott oldatot 10 ml 2,3 n etanolos hidrogén-klorid oldattal savanyítjuk, ezután pedig dietilétert adunk hozzá. Az ekkor kivált csapadékot kiszűtjük és szárítjuk, amikoris 197—200 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Fajlagos forgatóképessége [a]gH,0H = —67". 3. példa (+)-l-(4-Klór-fenil)-3-aza-biciklo(3.1.0)hexán-hidroklorid előállítása 192,5 g racém cisz-l-(4-klór-fenil)-l,2-ciklopropándíkarbonsav (előállítását lásd a 3 892 772 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban) és 142 g (—)-2-amino-butanol 1600 ml acetonnal készült elegyét 48 órán át állni hagyjuk, majd szűrjük és a kiszűrt csapadékot acetonnal mossuk. A csapadékot ezután 460 ml meleg vízben oldjuk,'majd a kapott vizes oldatot megsavanyítjuk. Az ekkor kivált csapadékot kiszűrjük és levegőn szárítjuk. Az így kapott nyers (+)-dikarbonsavból 107,5 g és 79,3 g (—)-2-amino-butanol 892 ml acetonnal készült oldatát néhány órán át állni hagyjuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, szárítjuk és 200 ml meleg vízben feloldjuk. Az így kapott oldatot tömény sósavoldattal megsavanyítjuk, majd lehűtjük és szűrjük. Az ekkor kapott csapadékot acetonitrilből átkrístályosítjuk, amikoris (+)-cisz-l-(4-klór-fenil)-l,2-ciklopropándikarbonsavat kapunk, amelynek fajlagos forgatóképessége [cc]dH3°h = +180°. Ebből a vegyületből 10,5 g és 3,9 g karbamid 325 ml xilollal készült keverékét keverést követően visszafolyató hűtő alkalmazásával 7,5 órán át forraljuk, majd egy éjszakán átállni hagyjuk. A xilol ledesztillálása, hűtés és szűrés útján fehér csapadékot kapunk, amelyet etanolból átkristályosítunk, amikoris (+)-l-(4-klór-fenil)-l,2-ciklopropándikarboximidet kapunk, amelynek fajlagos forgatóképessége [a]pH,0H = +63°. Keverés közben szobahőmérsékleten nitrogéngáz-atmoszférában nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid 70%-os benzolos oldatából 30 ml-hez cseppenként 45 perc leforgása alatt hozzáadjuk 4,5 g ( -+ )-1 -(4-klór-fenil)-l,2-ciklopropándikarboximid 400 ml benzollal készült oldatát, majd a kapott tiszta sárga oldatot ugyancsak nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 90 percen át forraljuk, ezután pedig szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően a reagálatlan redukálószert 25 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldat óvatos adagolása útján elbontjuk, majd a reakcióelegyet 200 ml vízzel hígítjuk és a benzolos fázist elválasztjuk. A vizes fázist ezután kloroformmal extraháljuk, az egyesített benzolos és kloroformos fázist pedig magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, amikoris ( + )-l-(4-klór-fenil)-3-aza-biciklo(3. l.Ojhexánt kapunk ragadós sárga csapadékként. Ezt azután etanolban oldjuk, majd a kapott oldathoz 20 ml 2,3 n etanolos hidrogén-klorid oldatot, ezután pedig 200 ml dietilétert adunk, amikoris kristályok válnak ki. E kristályokat végül acetonitrilből átkristályosítjuk, amikoris 190—192 C olvadáspontú fehér kristályok alakja ten a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fajlagos forgatóképessége [a]pH:,OH = +63°. 8 4. példa Racém 1 -fenil-3-aza-biciklo(3.1. Ojhexán-hidroklorid előállítása Keverés közben szobahőmérsékleten nitrogéngáz-atmoszférában nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid 70%-os benzolos oldatából 30 ml-hez cseppenként 1 óra leforgása alatt hozzáadjuk 6,6 g 1 -fenil-1,2-ciklopropándikarboximid (előállítását lásd a 3 166 571 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 8. példájában) 400 ml benzollal készült oldatát, majd a kapott reakcióelegyet ugyancsak nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 90 percen át forraljuk. Ezt követően a fölös redukálószert 25 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldat óvatos adagolása útján elbontjuk, majd a reakcióelegyet 200 ml vízzel hintjük és a benzolos fázist elválasztjuk. A vizes fázist ezután kloroformmal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, amikoris barna folyadékot kapunk. Ezt azután etanolban oldjuk, majd a kapott oldatot 5 ml 2,3 n etanolos hidrogén-klorid oldat hozzáadása útján megsavanyítjuk. Végül a terméket dietiléter adagolása útján kicsapjuk, majd acetonitrilből átkristályosítjuk. így a cím szerinti vegyület 166—168 °C olvadáspontú fehér kristályait kapjuk. 5. példa Racém 3-metil-1 -fenil-3-aza-biciklo(3.1. Ojhexán-hidroklorid előállítása Keverés közben' szobahőmérsékleten nitrogéngáza tmoszférában nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid 70%-os benzolos oldatából 30 ml-hez cseppenként 1 óra leforgása alatt hozzáadjuk 5,5 g N-metil-1-fenil-1,2- -ciklopropándikarboximid (előállítását lásd a 3 166571 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 1. példájában) 400 ml benzollal készült oldatát, majd a kapott reakcióelegyet ugyancsak nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 90 percen át forraljuk. Ezután a fölös redukálószert 25 ml 10 n nátrium-hidroxidoldat óvatos adagolása útján elbontjuk, majd a reakcióelegyet 200 ml vízzel hígítjuk. Ezt követően a benzolos fázist elválasztjuk, míg a vizes fázist kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, amikoris folyadékot kapunk. Ezt a folyadékot ezután etanolban oldjuk, majd az etanolos oldatot 15 ml 2,3 n etanolos hidrogén-klorid oldattal megsavanyítjuk. Végül a terméket dietiléterrel kicsapjuk, majd izopropanol és hexán elegyéből átkristályosítjuk. így a cím szerinti vegyület 158—160 °C olvadáspontú kristályait kapjuk. 6. példa l-(3-Klór-fenil)-3-aza-biciklo(3.1. Ojhexán-hidroklorid előállítása Nichrome típusú fémkeverővei végzett keverés közben 53,6 g a-(3-klór-fenil)-ecetsav-etilészter (a megfelelő sav észterezése útján állítottuk elő), 51,5 g N-bróm-szukcinimid és 1 g benzoil-peroxid 1,25 liter szén-tetrakloriddal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át forraljuk, majd lehűtjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk, amikoris narancssárga olajat kapunk. Ha az utóbbit vákuumdesztillál ásnak vetjük alá, akkor termékként ce-bróm-a-(3-klór-fenil)-ecetsav-etilésztert kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
