177531. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azabiciklohexánok előállítására
13 177531 14 bevonatként vagy a gyógyászati készítmény fizikai formájának másként való módosítására. Például a pilulák, tabletták vagy kapszulák a hatóanyagon túl édesítőszerként szacharózt, konzerválószerként metil- és propil-parabént, egy színezéket és ízesítőszerként például meggy- vagy narancsízt tartalmazhatnak. Természetesen bármelyik gyógyászati készítmény előállításához felhasznált bármely anyagnak a felhasznált mennyiségére nézve gyógyászatilag elfogadhatónak és nem mérgezőnek kell lennie. Parenterális beadásra alkalmas, vagyis a kívánt tisztaságú és stabilitású gyógyászati készítményeket úgy kaphatunk, ha valamelyik találmány szerinti azabiciklohexánt 0,1—10,0 súly% mennyiségben olyan nem illékony és rendszerint folyékony polietilénglikolok keverékében oldunk fel, amelyek vízben és szerves folyadékokban egyaránt oldhatók, molekulasúlyuk pedig mintegy 200 és mintegy 500 közötti. Ilyen polietilénglikol-keverékek kereskedelmi forgalomban kaphatók és rendszerint úgy állítják őket elő, hogy glikolt etilén-oxiddal kondenzálnak. Bár a folyékony hordozóanyagban az azabiciklohexán mennyisége 0,10 súly% és 10,0 súly% között változhat, mennyisége előnyösen mintegy 3,0—9,0 súly%. Folyékony hordozóanyagként az említett polietilénglikolok közül előnyös-olyanok keverékének használata, amelyek átlagos molekulasúlya mintegy 400. Egy ilyen keveréket a szakirodalomban rendszerint „polietilénglikol 400”-ként említenek. Előnyös tehát egy olyan gyógyászati készítmény, amely mintegy 3,0—9,0 súly% azabiciklohexán polietilénglikol 400 vizes oldatával készült oldata. A hatóanyagon túlmenően a parenterális beadásra alkalmas gyógyászati készítmények konzerválószert tartalmazhatnak bakteriális vagy fungális szennyezés vagy kémiai lebomlás megelőzése céljából. A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa Racém l-(4-klór-fenil)-3-aza-bieiklo(3.1.0)hexán-hidroklorid előállítása 2 g cisz-1-(4-klór-fenil)-1,2-ciklopropán-dikarbonsav-dietilészter (előállítását lásd a 3344026 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 1. példájában) 25 ml etanollal készült oldatához 13,5 ml n kálium-hidroxidoldatot adunk, majd a kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásávál 3,5 órán át forraljuk, ezt követően pedig szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuL Ezután az etanolt csökkentett nyomáson lehajtjuk, a vis? szamaradt vizes oldatot pedig dietiiéterrel extraháljuk kis mennyiségű olajos fázis eltávolítása céljából. A vizes oldathoz ezután 13,5 mi n sósavoldatot és 2 ml 6 n sósavoldatot adunk, majd az így kapott olajos-vizes elegyet négyszer kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumot szárítjuk, derítjük és csökkentett nyomáson be pároljuk, amikoris sárga csapadékot kapunk. Etil-acetát és 30—70 °C forráspontú petroléter elegyéből két ízben végzett átkristáfyosítás eredményeképpen 0,85 g mennyiségben 162—163 °C olvadáspontú fehér csapadék formájában cisz-1 -(4-klór-fenil)-1,2-ciklopropándikarbonsavat kapunk. E ^gjjifctből 5,7 g & 2,02 g karbamid 200 ml xilollal alkotott «egÿét visszafolyató hűtő alkalmazásával 22 órán át forraljuk* majd lehűtjük, benzollal hígítjuk és vízzel mossuk. A szerves fäüst ezután kloroformmal hígítjuk, majd szárítják, Csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot végül etil-acetát és petroléter elegyéből átkristályosítjuk, amikoris l-(4-klór-fenil)-l,2-ciklopropándikarboximidet kapunk. Keverés közben nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid benzollal készült 70%-os oldatából 30 ml-hez hozzáadjuk cseppenként 2,2 g l-( 4-klór-fenil)-1,2-cikIopropándikarboximid 100 ml benzollal készült oldatát 30 perc leforgása alatt szobahőmérsékleten nitrogéngáz-atmoszférában, majd a reakcióelegy befogadására szolgáló reakcióedényt gyengén addig melegítjük, míg tiszta oldatot kapunk. A tiszta sárga oldatot ezután nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd lehűtjük és a fölös redukálószert 5 n nátrium-hidroxid-oldat adagolása útján elbontjuk. A reakcióelegyhez ezután vizet adunk, majd a benzolos fázist elválasztjuk. A vizes fázist dietiiéterrel extraháljuk, az éteres extraktumot pedig a benzolos fázishoz hozzáadjuk, majd az egyesített szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, amikoris viszkózus folyadékot kapunk. Ez azután ragadós szürkésfehér csapadékká kristályosodik, amely csapadék nem más, mint racém l-(4-klór-fenil)-3-aza-biciklo(3.1.0)hexán. Ezt a csapadékot ezután feloldjuk etanolban, majd a kapott oldatot etanolos hidrogén-klorid oldattal megsavanyítjuk és dietilétert adunk hozzá, amikoris a cím szerinti vegyület szürkésfehér kristályai yálnak ki. A kristályos csapadékot végül etanolból átkristályosítjuk, amikoris 215—217 °C olvadáspontú szürkésfehér kristályokat kapunk. A fentiekben ismertetett módon az alábbiakban felsorolt imideket nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidriddel redukálva az ugyancsak az alábbiakban felsorolt találmány szerinti I általános képletű vegyületeket kapjuk. Imid Redukált termék 1 -fenil-2-metil-1,2-ciklo- 1 -fenil-5-metil-3-aza-bicikpropándikarboximid + lo(3.1.0)hexán-hidroklorid, olvadáspontja 161—163 °C N-metil-l-(3,4,5-trimetoxi- 3-metil-l-(3,4,5-trimetoxi--fenil)-1,2-ciklopropándi- -fenil(-3-aza-bicik!o(3.1.0)karboximid 4- + hexán-hidroklorid, olvadáspontja 243—245 °C Megjegyzés: a „ + ” és „++” jelzésű vegyületek a 3 166571 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 15., illetve 4. példájában ismertetett módon állíthatók elő. ' 2. példa ( —)-l -(4-Klór-fenil)-3-aza-biciklo(3.1,0)hexán-hidroklorid előállítása Keverés közben nitrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid 70%-os benzolos oldatából 30 ml-hez cseppenként 3 óra leforgása alatt hozzáadjuk 6,6 g ( — )-l -(4-klór-fenil)-1,2-ciklopropándikarboximid (előállítását lásd a 3 892 772 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban) 500 ml benzollal készült oldatát. A kapott tiszta sárga oldatot nitrogéngáz-atmoszférában visszafoiyató hűtő alkalmazásával 90 percen át forraljuk, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. A fölös redukálószert ezután 25 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldat óvatos adagolása útján elbontjuk, majd a reakcióelegyet 200 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
