177531. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azabiciklohexánok előállítására
7 177531 8 pilcsoportot is jelenthet — egy alkalmas oldószerben, például metanolban, etanolban vagy vízben egy savmegkötő anyag, például nátrium-karbonát jelenlétében mintegy 25 C és mintegy 80 C közötti hőmérsékleten mintegy 1—18 órán át végezve. Egy még további alternatív út abban áll, hogy az előző bekezdésben ismertetett alkilezés végrehajtását megelőzően az R, és R, helyén hidrogénatomot hordozó le általános képletű vegyületet egy erős, nem nukleofil bázissal, például nátrium-hídroxiddal vagy kálium-terc-butiláttal reagáltatjuk oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban, és csak ezután alkalmazzuk az alkilezőszert. Ha így alkilezünk, akkor az R6CH2W általános képletű alkilezőszereken túlmenően dolgozhatunk egy R6CHWRI0 általános képletű —ahol R6és W jelentése a fenti, míg R,0 1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent — alkizelőszerrel is. Miként említettük, az I általános képletű vegyületek optikai izomerek formájában fordulnak elő, amelyek viszont külön-külön a balraforgató és a jobbraforgató forma racém keverékei. Szakember számára érthető, hogy valamennyi ilyen optikailag aktív formát a találmány oltalmi körébe tartozónak tekintünk. Az egyes optikai izomerek önmagában ismert rezolválási módszerekkel különíthetők el. így például az egyik módszer abban áll, hogy egy Va általános képletű cisz-dikarbonsavat valamilyen optikailag aktív aminnal, például (—)-a-(l-naftil)-etilaminnal reagáltatunk egy alkalmas oldószerben, például metanolban, etanolban, acetonban, tetrahídrofuránban vagy acetonitrilben,amikoris egy olyan sót kapunk, amely egy mólekvivalens (-t-)-dikarbonsavból és az előbb említett (—)-amin egy mólekvivalenséből áll. Bizonyos esetekben, és különösen akkor, ha a fenilgyűrű egy vagy több alkilcsoporttal helyettesített, illetve ha ez a helyettesített fenilcsoport p-tolilcsoport, továbbá R2 és R , hidrogénatomot jelentenek, akkor előnyös oldószerként tetrahidrofuránból és dietiléterből álló elegy használata. Egy Va általános képletű racém dikarbonsav reakcióba vihető ( —)-2-amino-l-butanoIlal is egy alkalmas oldószerben a korábbiakban ismertetett módon, amikoris egy olyan sót kapunk, amelynek savkomponense a (4-j-dikarbonsav. E sókból a szabad (-l-)-dikarbonsav egy alkalmas bázissal, például nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal, ammónium-hidroxiddal vagy kálium-karbonáttal, majd egy alkalmas sav például sósav vagy kénsav vizes oldatával végzett kezelés útján szabadítható fel. A ( — j-dikarbonsav elkülönítése céljából egy Va általános képletű racém cisz-dikarbonsavat olyan optikailag aktív aminnal visszük egy, az előzőekben említett oldószerben reakcióba az előzőekben ismertetett módon, mint a brucin. ( + )-«-(l-naftilj-etilamin vagy a ( + )-2-amino-l-bu tanok Az így kapott sókat ezután az előzőekben ismertetett módon a megfelelő (-)-dikarbonsavakká alakíthatjuk. Az ilyen módon előállított ( + )- vagy ( — )-dikarbonsavak ezután a korábbiakban ismertetett módon a II általános képletű vegyületek megfelelő ( + )- vagy ( —)-izomerjeivé alakíthatók, illetve ezek a vegyületek az le általános képletű végtermékek ( + )-vagy í — )-izomerjeivé redukálhatok ugyancsak a korábbiakban ismertetett módon. Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy egy racém le általános képletű vegyületet reagáltatunk egy optikailag aktív savval, például ( + )- vagy (—)-mandulasavval, (+)vagy ( — )-borkősawal, ( + )- vagy ( —j-di-O-benzoil-borkősavval vagy (+)- vagy ( — )-di-0-(p-toluoil)-borkősavval egy alkalmas oldószerben, például metanolban, etanolban, acetonban, acetonitrilben vagy tetrahídrofuránban, amikoris egy sót kapunk. Ezt a sót ezután egy alkalmas savval (például sósavval vagy kénsavval), majd egy alkalmas bázis (például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, ammónium-hidroxid vagy nátrium-karbonát) vizes oldatával kezeljük, amikoris optikailag aktív formában, vagyis (+)- vagy (—)-izomerként egy le általános képletű vegyületet kapunk. A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű azabiciklohexánok közül előnyös hatásukra tekintettel az alábbiakat emeljük ki : 1 -(4-Klór-fenil)-3-aza-biciklo(3.1.0)hexán, l-Fenil-3-aza-biciklo(3.1.0)hexán, 3-Metil-l-fenil-3-aza-biciklo(3.1.0)hexán. 1 -(3-Klór-fenil)-3-aza-biciklo(3.1 .Ojhexán, l-(3-Fluor-fenil)~3-aza-biciklo(3.1.0)hexán, l-(4-Klór-fenil)-3-metil-3-aza-biciklo(3.1.Ojhexán, 3-Benzil- l-fenil-3-aza-biciklo(3.1. Ojhexán, 3-Ciklopropilmetil-l -fenil-3-aza-biciklo(3.1 .Ojhexán, 3-Fenetil-l-fenil~3-aza-biciklo(3.1 .Ojhexán, 3-Izopropil-l-fenil-3-aza-biciklo(3.1 .Ojhexán, l-(4-trifluormetil-fenil)-3-aza-biciklo(3.1.Ojhexán, 3-(4-Klór-benzil)-l-(4-klór-fenil)-3-aza-biciklo(3.1 .Ojhexán, 3-Allil-l-fenil-3-aza-biciklo(3.1.Ojhexán, 3-Etil-l-fenil-3-aza-biciklo(3.1 .Ojhexán, 3-Cíklohexilmetil-l-feníl-3-aza-biciklo(3.1.Ojhexán, l-(4-Metoxifenil)-3-aza-biciklo(3.1.Ojhexán. 1 -(4-Klór-fenil)~3-(2-fluor-benzil j-3-aza-biciklo(3.1 .Ojhexán, l-Fenil-5-metil-3-aza-biciklo(3.1 .Ojhexán, 3-Metil-1-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-3-aza-biciklo(3.1.Ojhexán, l-(p-Tolil)-3,6-dimetil-3-aza-biciklo(3.1 .Ojhexán, 3-(2-Naftil-metilj-1 -(4-klór-fenil)-3-aza-biciklo(3.1 .Ojhexán, 3-(5-Norbornén-2-il-metilj-1 -(4-klór-fenil)-3-aza-biciklo(3.1. Ojhexán, 3-Etil-l-(4-amino-fenil)-3-aza-biciklo(3.1 .Ojhexán. 3-(4-Fluor-benzoil)-l-fenil-3-aza-biciklo(3.1 .Ojhexán 3-(3-Fluor-benzoil)-l-fenil-3-aza-bicíklo(3.1.Ojhexán, 3,4-Diklór-feni!-3-aza-biciklo(3.1.Ojhexán, I -(3-Metoxi-fenil)-3-metil-3-aza-biciklo(3.1 .Ojhexán, (+)-1 -Fenil-3-metil-3-aza-biciklo(3.1 .Ojhexán, l-(4-Klór-3-trifluormetil-fenil)-3-aza-biciklo(3.l.Ojhexán, 3,6-Dimetil- l-fenil-3-aza-biciklo(3.1 .Ojhexán, 1-(4-Ace tamido-feni!)-3-e til-3-aza-biciklo(3.1. Ojhexán, l-(3-Hidroxi-fenil)-3-metil-3-aza~biciklo(3.1 .Ojhexán, l-(4-Nitro-fenil)-3-aza-biciklo(3.1. Ojhexán, l-(p-Tolil)-3-aza-biciklo(3.1.0)hexán-hidroklorid, és 1 -(2-Klór-fenil)-3-aza-biciklo(3.1 .Ojhexán. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek fájdalomcsillapítóként hasznosíthatók melegvérűek esetén, miként ez az alábbi farmakológiái kísérletekből kiderül. A fájdalomcsillapító hatás vizsgálatára egyik módszerként Randall és Selitto módszerének [Arch. Int. Pharmacodyn., 111, 409 (1957)] egy módosított változatát használjuk. E módszer szerint olyan patkányok fájdalomérzékelési küszöbét mérjük, amelyek mancsát nyomásérzé-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
