177522. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbosztiril- és oxindol-származékok előállítására
9 177522 10 3. A pozitív inotróp hatás meghatározása Patkányokat éterrel narkotizáltunk, majd tarkóütéssel megöltük. A mellkas megnyitása után szívüket kiemeltük és mindkét pitvart elválasztottuk. A pitvarokat 100 ml-es szervfürdőbe helyeztük, amely 30 °C-os tiródaoldatot tartalmazott és 95% oxigént és 5% széndioxidot vezettünk az oldatba. A pitvarok spontán vertek. Az összehúzódási erő mérését izometrikusan végeztük a pitvarokat 1 g-mal terhelve. A vegyületeket 1 • 10 - 5 g/ml koncentrációban 4—4 pitvarra kifejtett hatásuk alapján vizsgáltuk. Az összehúzódási erő változását a kiindulási erőhöz viszonyítva %-ban mértük. Az eredményeket a következő táblázatban adjuk meg. Vegyület Összehúzó erő fokozódása % B 30 C 35 E 16 F 18 I 52 L 63 M 65 Q 58 s 83 T 32 4. Akut toxicitás A vegyületek akut toxicitását tájékozódó jelleggel 10-10 egérből álló csoportokkal 1000 mg/kg perorális adag útján határoztuk meg. A megfigyelési idő 14 nap volt. Az eredményeket a következő táblázatban ismertetjük. Akut toxicitás perorálisan I * * * S A >1000 mg/kg (10 állat közül 0 pusztult el) B >1000 mg/kg (10 állat közül 0 pusztult el) G >1000 mg/kg (10 állat közül 0 pusztult el) D >1000 mg/kg (10 állat közül 0 pusztult el) E >1000 mg/kg (10 állat közül 0 pusztult el) F >1000 mg/kg (10 állat közül 0 pusztult el) G >1000 mg/kg (10 állat közül 0 pusztult el) H >1000 mg/kg (10 állat közül 0 pusztult el) I >1000 mg/kg (10 állat közül 0 pusztult el) K >1000 mg/kg (10 állat közül 0 pusztult el) L >1000 mg/kg (10 állat közül 0 pusztult el) M >1000 mg/kg (10 állat közül 0 pusztult el) O >1000 mg/kg (10 állat közül 0 pusztult el) P >1000 mg/kg (10 állat közül 0 pusztult el) Q >1000 mg/kg (10 állat közül 0 pusztult el) R >1000 mg/kg (10 állat közül 0 pusztult el) S >1000 mg/kg (10 állat közül 0 pusztult el) T >1000 mg/kg (10 állat közül 0 pusztult el) U >1000 mg/kg (10 állat közül 0 pusztult el) Farmakológiai tulajdonságaik alapján az I általános képletű vegyületeket trombotikus-embóliás megbetegedések, például szívinfarktus, agyvérzés, ún. tranziens iszkémiás roham, amaurosis fugax, valamint agy érelmeszesedés megelőzésére használhatjuk, és erre a célra adott esetben más hatóanyagokkal együtt a szokásos gyógyszerkészítményekké, például drazsékká, tablettákká, kapszulákká, kúpokká. szuszpenziókká dolgozhatók fel. Az egyszeri adag 50—100 mg naponta 2—3 alkalommal és a napi adag 100—300 mg. A következő példák szemléltetik az I általános képletű vegyületek előállítását. A hőmérsékleti adatokat Celsiusfokban, a nyomást torr-ban adjuk meg. 1. példa 6-[4-(2-Piridil-merkapto)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril 14,4 g (0,13 mól) 2-merkapto-piridint és 17,9 g (0,13 mól) káliumkarbonátot molekulaszitán szárított 360 ml dimetil-szulfoxidban keverünk, majd hozzáadunk 36 g (0,12 mól) 6-(4-bróm-butoxi)-3,4-dihidrokarbosztirilt (op. 142—147°; készül 6-hidroxi-karbosztirilből és 1.4-dibróm-butánból). Ezután a reakcióelegyet 15 óra hosszat körülbelül 25°-on keverjük, majd 3,6 liter vízbe öntjük és még 30 percig keverjük. A kivált terméket leszívatjuk, vízzel alaposan mossuk, szárítjuk és aktívszénnel derítve xilolból átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet világossárga kristályok alakjában kapjuk. Olvadáspontja 123—124,5°. Kitermelés 32 g (81,2%). 2. példa 6-[4-(2-Piridil-szulfinil)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril 32,8 g (0,1 mól) 6-[4-(2-piridil-merkapto)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztirilt feloldunk 330 ml jégecetben és hozzáadunk 10,2 g (0,105 mól) 35%-os hidrogénperoxidot. A reakcióelegyet 15 óra hosszat körülbelül 20°-on keverjük, majd vákuumban 60°-on a jégecetet ledesztilláljuk, a maradékot éterrel mossuk és a kapott nyers terméket aktívszén jelenlétében xilolból kétszer átkristályosítjuk. A színtelen kristályok alakjában kapott cím szerinti vegyület olvadáspontja 144,5—146°. Kitermelés 27,5 g (79,8%). 3. példa 6-[4-(2-Piridil-szulfonil)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril 5 g (0,015 mól) 6-[4-(2-piridil-merkapto)-butoxi]-3,4-dihidro-karbosztirilt feloldunk 50 ml jégecetben és hozzáadunk 4,5 g (0,045 mól) 35%-os hidrogénperoxidot A reakcióelegyet 40 óra hosszat körülbelül 25°-on keverjük, majd a jégecetet vákuumban 60°-on ledesztilláljuk, a szilárd maradékot éterrel mossuk és aktívszén jelenlétében xilolból kristályosítjuk. A színtelen kristályok alakjában kapott cím szerinti vegyület olvadáspontja 123,8—125°. Kitermelés 3,8 g (70,3%). 4. példa 6-(4-Fenilszulfinil-butoxi)-3,4-dihidrokarbosztiril 32,6 g (0.2 mól) 6-hidroxi-3.4-dihidrokarbosztirilt [F. Mayer és munkatársai, Bér, dtsch. chem. Ges. 60, 858 (1927)] és 27,6 g (0,2 mól) káliumkarbonátot molekulaszitán szárított 600 ml dimetil-szulfoxidban 5 percig keverünk, majd hozzáadunk 52,2 g 4-fenilszulfinil-butilbromidot (0,2 mól) (készül tiofenolból és 1,4-dibróm-butánból, majd jégecetben hidrogénperoxiddal való oxidációval a 2. példával analóg módon; olajos anyag, hűtés közben megszilárdul). A reakcióelegyet 15 óra hosszat 25 -on keverjük, majd 6 liter vízbe öntjük. Ezután még 30 percig kever-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
