177514. lajstromszámú szabadalom • Eljárás konjugált keton-vegyületek előállítására

5

177514

6

ráspontjáig terjedő hőmérsékleten hajtjuk végre. Oldószerként például vizet, metanolt, etanolt, izopropanolt, izoamilalkoholt, dietilétert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dietilénglikol-dimetilétert, etilénglikol-monometilétert vagy hasonló anyagokat alkalmazhatunk. A reakciót a felsorolt oldószerek elegyeiben is végrehajthatjuk. Katalizátorként például réz(lI)-kloridot, réz(I)-kloridot, réz(JI)-szulfátot, réz(I)-acetátot, vas(III)-kloridot vagy hasonló anyagokat használhatunk fel.

A fenti reakcióban kiindulási anyagként felhasznált (VI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (IV) általános képletű aldehideket ismert módon (VIII) általános képletű acetilidekkel reagáltatjuk.

A szintézis következő műveleti lépésében a (III) általános képletű, acetilénszerűen telítetlen arilalkoholokat (II) általános képletű transz-olefin-arilalkoholokká redukáljuk.

A reakciót például úgy hajthatjuk végre, hogy a (III) általános képletű vegyületeket redukálószerekkel, például fémhidridekkel (így lítium-alumínium-hidriddel vagy nátrium-bórhidriddel) vagy alkálifém és amin elegyével (például folyékony ammónia jelenlétében nátriummal vagy metilamin jelenlétében lítiummal) kezeljük. A fémhidrides reakciót általában közömbös oldószerben (például dietiléterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, etilénglikol-dimetiléterben, benzolban, toluolban, hexánban, ciklohexánban vagy hasonlókban), körülbelül 0 Cc és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A kapott terméket szokásos módon különítjük el a reakcióelegytől. A reakció során képződött (11) általános képletű vegyület a transz-konfigurációjú kettős kötést tartalmaz.

A szintézis zárólépésében a (II) általános képletű vegyületeket (I) általános képletű transz-olefin-aril-ketonokká oxidáljuk.

Az oxidációt úgy hajthatjuk végre, hogy a (II) általános képletű vegyületeket oxidálószerekkel, például mangándi- 1

1. tá

oxíddal, krómsavval, kromátokkal, permanganátokkal, oxigénnel, dimetilszulfoxiddal vagy persavakkal kezeljük. A reakciót rendszerint vízben vagy egy közömbös szerves oldószerben, így kloroformban, diklórmetánban, széntet- 5 rakloridban, etiléndikloridban, acetonban, metil-etil-ketonban vagy hexánban hajtjuk végre. A reakciót szobahőmérsékleten, hűtés közben vagy enyhe melegítés közben egyaránt végrehajthatjuk. A terméket ismert módon egyszerűen elkülöníthetjük a reakcióelegyből.

10 Az (I) általános képletű vegyületek a végzett farmakológiái vizsgálatok szerint gátolják a vérlemezkék aggregációját.

Az (I) általános képletű vegyületek vérlemezke-aggregációt gátló hatását in vitro körülmények között a Mustard 15 és munkatársai által (J. F. Mustard és munkatársai: J. Láb. Clin. Med. 64. 548 /1964/) módosított Born-féle aggregométeres módszerrel (G. V. R. Bom: J. Physiol., London, 162,67/1962) vizsgáltuk. E vizsgálat során meghatároztuk, hogy az (1) általános képletű vegyületek milyen 20 mértékben gátolják a kollagénnel és adenozin-difoszfáttal (ADP) kiváltott vérlemezke-aggregációt.

3,8% citráttal előkezelt nyúlvérből centrífugálással vérlemezkében dús plazmát különítettünk el. A vérplazmához az aggregáció kiváltása érdekében 10—100 gg/ml ade- 25 nozin-difoszfátot vagy Evans és munkatársai módszerével (G. Evans és munkatársai: J. Exp. Med. 128, 877 /1968/) előállított kollagén-oldatot adtunk. A vizsgálandó vegyületekből pufferoldattal különböző koncentrációjú oldatokat készítettünk, és az egyes kísérletekben 0,05 ml ható- 30 anyagtartalmú oldatot adtunk a vérplazmához. A kontrolikísérletben a vérplazmához ugyanilyen mennyiségű pufferoldatot adtunk, és az egyes kísérletekben észlelt eredményeket a kontroli-adatokkal hasonlítottuk össze. A felvett dózis-reakció görbék alapján számított 50",,-os gátló kon- 35 centráció-értékeket (IC^ az 1. táblázatban foglaljuk össze.

Vegyület

száma

Ar

NR,R2

so

50%-os gátló dózis (IC,,) pg/ml

ADP

Kollagén

1.-c. h5

—CHr

—N(Me),

2.

—QH5

—CH2—

—NMeEt

3.

^H5

—ch2—

...N(Et),

4.-QM,

—CH2—

—N(n—Pr)2

5.-c«h5

—ch2—

—N(i Pr)2

6.-C. h5

—ch2—

—N(n—Bu)2

7.-c.h,

—ch2—

—NMe(l—Ad)

8.-c6h,

—ch2~—NMe(c—Hex)

9.-QH5

—CH —

(IX)

10.-AH5

—CH,—

(X)

11.-c6h5-(ch2)2--N(Et)2

12.

—C6H4—(2—Cl)

—CH2—

—N(Et)2

13.

—C6H4—(3—Cl)

—CH2—

(X)

14.-c;,h4-(4—ci)

—CH,—

—N(Et),

15.-C,H4-<4-Cl)

—CH,—

(X)

16.

C6H4—<4 Br)

—CH,

(X)

17.- C6H4- (4 Me)

CIL

—N(Et)2

18.

—C6H4—(4—Me)

—CHr—

(X)

19.

—C,,H4—(4—MeO)

—CH,—

—N(Et),

20.

—C6H,—( 3,4— OCH,0)-CH—

—N(Et),

21.

—C#H4—(2—MeS)

—CH2—

(X)

22.

—C6H4—(4—MeS)

—ch2—

—N(Me).

23.

—C6H4—(4—MeS)

—CH,—N(Et),

HC1

3,3

2,0

HC1

3,0

2,2

HBr

3,3

1,5

HQ

2,5

1,3

HC1

3,7

1,6

HCI

5,2

2,7

HQ

3,6

2.4

HCI

1,8

3,7

HCI

2,5

1,2

HCI

5,2

3,2

HQ

6,0

1,8

Ha

3,1

2,8

HCI

3,1

3,1

HCI

1,6

2.5

HCI

4,8

1,6

HCI

3,2

3,0

HCI

2,3

1,5

HCI

2,0

3,4

HQ

3,7

3,5

Ha

1,3

3.7

HCI

3,2

3,7

Ha

1,2

2,2

Ha

1,4

2,4

3