177514. lajstromszámú szabadalom • Eljárás konjugált keton-vegyületek előállítására

7

177514

1. táblázat folytatása

Vegyület

száma

Ar

A

NR,R,

SÓ

50l'o-os gátló dózis (IC\,) pg/ml

ADP

Kollagén

24.

~€6H4—(4- MeS)

—CH,N(n—Pr),

HC1

3,6

2,6

25.

—C6H4—(4—MeS)

—CH,—

(IX)

HC1

3,0

1,1

26.

—C6H4—(4—MeS)

—CH,—

(X)

HC1

1,2

1,5

27.

C(,H4—(2—CF.)

—CH —-N(Et),

HC1

3,0

4,2

28.-C6H4 -(4--CF,)-CH —

(X)

HC1

2,7

3,1

29.

ß-naftil—CH,—

(X)

HC1

2,2

2,2

30.

ß-naftil—CH —

—N(Et),

HC1

1,25

1,7

31.

2-furil—CH,—

—N(Et),

HC1

3,0

1,8

32.

2-furiI—CH,—

—NMe(n—Hex)

HC1

4,5

5,8

33.

2-furil—CH —

(X)

HC1

3,8

2,2

34.

2-tíeníI—CH,—

—N(Et)2

HCI

3,0

2,3

35.

2-tienil—CH,—

(X)

HQ

2,8

1,8

36.-C*H,

—CH,—

(XI)

HCI

2.7

1.2

Papaverin

65

60

Megjegyzések:

Me = metil;

Et = etil; n—Pr =

n-propil; i—Pr =

izopropil; Bu = butil;

Ad = adamantil ;

c—Hex =

= ciklohexil; n—

Hex = n-hexil

Az ( 1) általános képletü konjugált keton-vegyületek vérletnezke-aggregációt gátló hatását ex vivo körülmények között patkányok felhasználásával vizsgáltuk. Patkányoknak orális úton hatóanyagot adtunk be, majd az állatok véréből 1 óra elteltével mintát vettünk. A vérmintából elkülönítettük a vérlemezkékben dús plazmafrakciót, és a plazmához aggregáeió kiváltása céljából kollagént vagy adenozin-difoszfatot adtunk. A vizsgálatokat egyebekben az in vitro körülmények között végzett kísérleteknél közöltek szerint hajtottuk végre. A kontroli-csoportba tartozó állatokat csak hordozóanyaggal kezeltük, és a kezelt állatokon észlelt értékeket a kontroli-értékkel hasonlítottuk össze. A kapott adatok alapján dózis-reakció görbéket vettünk fel, és a görbékből meghatároztuk az 50"„-os gátló hatást kifejtő dózis (EDW) értékét. E kísérletben például a

3. sz. vegyület EDw-értéke az ADP-vizsgálatban 0,3 mg/kg, a kollagén-vizsgálatban pedig 3 mg/kg volt, míg a 10. sz. vegyület ED„,-értéke a kollagén-vizsgálatban 2 mg kg volt.

Az (I) általános képletü konjugált keton-vegyületek sok iekintetben kedvezőbb halasit vérletnezke-aggregációt gátló anyagoknak bizonyultak, mint a 4012515 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett konjugált keton-származékok. Az idézett szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek az úgynevezett butirofenon-rieuroleptikumok a, ß-telitetlen származékai, és jelentős neuroleptikus mellékhatással is rendelkeznek. Az (1) általános képletü új vegyületek ezzel szemben kisebb mértékű neuroleptikus mellékhatást fejtenek ki, vagy ilyen hatással egyáltalán nem rendelkeznek, és ugyanakkor vérlemezkeaggregációt gátló hatásuk meghaladja az ismert, rokonszerkezetű származékokét. így például a 3. sz. vegyület (a találmány szerint előállított konjugált keton-vegyületek jellegzetes képviselője) erősebb vérlemezke-aggregációt gátló hatással rendelkezik, mint a 4012 515 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett a, ß-telitetlen ketonok jellegzetes képviselőjeként említett (XII) képletü vegyület; és ugyanakkor — a (XII) képletü

vegyülettel ellentétben — még csekély mértékű neuroleptikus mellékhatással sem rendelkezik. A 3. sz. vegyület te- 30 hát aktivitása és szelektivitása tekintetében egyaránt kedvezőbb a rokonszerkezetű, ismert származéknál.

A 3. sz. vegyülettel és a (XII) képletü vegyülettel végzett farmakológiai vizsgálatok eredményeit a 2. táblázatban foglaljuk össze.

35

2. táblázat

Vizsgált

hatóanyag

Neuroleptikus hatás (anti-apomorfinvizsgálat**)

Vérlemezke-aggregációt gátló hatás

ED„ mg/kg K\,Rg-kg(in vitro) patkány, s. c.) ADP Kollagén

3. sz. vegyület

10 mg/kg dózisban

hatástalan

3,3 1,5

(XI1) képletü vegyiilet

0,1

9,0 3.5

50 **P. A. J. Janssen és munkatársai: Arzneimittelforschung 15. 104—117 (1965)

A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük.

55

1. példa

N-(4-FeniI-4-oxo-2-transz-butenil)-N,N-dietiIamin-hid■robromid

(a) N,N-Dietil-propargilamin

104,5 g dietilamin 240 ml vízmentes benzollal készített oldatába keverés közben, 10 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten 85,0 g propargilbromid 140 ml vízmentes benzollal készített oldatát csepegtetjük. A kapott elegyet 3 órán át 40—45 C°-on keverjük, majd a kivált csapadékot ki60

65

4