177503. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-bróm-1-alkil-1-alkoxikarboniletil-hexahidro-indolo'2,3-a)kinolizin származékok előállítására
3 177503 4 az utolsó pedig a D-gyűrííben acilamino-oldalláncot tartalmazó hipotenziv hatású oktahidro-szárma/.ék. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt II általános képletű vegyületeket — mely képletben R[, Rí és A jelentése a fenti — a 171660 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett módon a megfelelő 1-alkil-hexahidro-indolokinolizinek és a megfelelő akrilsavészterek reakciója inján állíthatjuk elő. A II általános képletü vegyületek brómozását előnyösen elemi brómmal végezzük. Alkalmazhatunk azonban más egyéb olyan brómozószert is, mely a kívánt 9-bróm-származék képződéséhez vezet. Ilyen brómozószer lehet például az N-bróm-szukcinimid. A brómozást valamilyen, a reakció szempontjából közömbösszerves oldószerben vagy oldószerelegyben hajtjuk végre. Ilyen oldószerek lehetnek például az apoláros szerves oldószerek, így a halogénezett alifás szénhidrogének, mint amilyen a kloroform, diklórmetán stb. vagy a poláros szerves oldószerek, így a szerves savak, mint amilyen a jégecet stb. Az alkalmazott oldószerhez, például a jégecethez kis mennyiségű másik oldószert, például egy alifás alkoholt, mint amilyen a metanol, is adhatunk, ebben az esetben a brómozást oldószerelegyben végezzük. Ha a brómozást valamilyen apoláros szerves oldószerben, például egy halogénezett alifás szénhidrogénben végezzük, a reakciót adott esetben célszerűen egy Lewis sav jelenlétében hajtjuk végre. Lewis-savként például vas(III)-kloridot, cinkkloridot, alumíniumkloridot, óntetrakloridot, bórtrifluoridet stb. használhatunk. A brómozást célszerűen szobahőmérsékleten hajthatjuk végre. A reakció körülbelül l/2—4 óra alatt, előnyösen 2—3 óra alatt lezajlik. A reakció végeziével a célvegyületet Ib általános képletű savaddíciós só formájában kapjuk. Kívánt esetben ezen savaddíciós sókból a megfelelő bázisokat felszabadíthatjuk. A bázisok felszabadítását előnyösen valamilyen szervetlen bázissal, mint amilyenek a káliumhidroxid, nátrium-hidroxid stb. végezhetjük el. A bázis rendszerint olaj alakjában válik ki, melyet a szerves kémiában szokásos módon, az anyag oldhatóságától függő alkalmas oldószerrel, például valamilyen alifás alkohollal kristályosíthatjuk. Erre a célra a legalkalmasabb valamely R3-OH általános képletű alkohol — mely képletben R3 jelentése az előzőkben az la általános képletnél megadottal egyező. Ebben az esetben az la általános képletű vegyületeket kapjuk, melyeket bármely, az előzőkben az A~ anionnál felsorolt megfelelő savval savaddíciós sóvá alakíthatjuk. A kapott I általános képletű vegyületeket további tisztítási műveletnek, például átkristályosításnak vethetjük alá. A találmány szerinti eljárással magas kitermelési hányaddal, jól azonosítható formában állítunk elő la és Ib általános képletű vegyületeket, melyek elemanalízis eredményei jó egyezést mutatnak a számítottal és az infravörös spektroszkópiai úton mért jellemző csoportok sávjainak helye és a mágneses magrezonancia jelek is egyértelműen bizonyítják a vegyületek szerkezetét. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi kiviteli példák szemlélteti!; az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa 9-Bróm-l-(2'-metoxikarbonil-etiI> 1 -etil-1,2,3,4,6,7- -hexahidro~7aH-indolo[2,3-a]kinolizin-5-ium-metoxid 4,39 g (10 hbbóI) l-(2'-«»etöxikart»niB^«ta)-l-etil-Í,2,3,4,6,?-hexatódro-12H-indo}*{2,3-a$ciiH3®»»~5-tani-perklorátot 5 m! 10%-os vizes ammóniumhidroxid-oldattal és 50 ml diklórmetánnal kirázunk, majd a rétegeket elválasztjuk. A szerves fázist 10 g szilárd vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd a szűrletet körülbelül 40 ml-re bepároljuk és a párlási maradékhoz 0,1 g vízmentes ferrikloridot adunk. Az elegy he,: erős keverés közben 25 C-on 2,08 g (13 mmól, 0,67 ml) elemi brómot csepegtetünk 5 perc alatt. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevetjük, majd 10 ml 10%-os vizes ammóniumhidroxid-oldattal lúgosítjuk, és a kivált vashidroxidot szűrjük. A szűrletet elválasztjuk, a szerves fázist 10 g szilárd vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és a szűrletet olajig bepároljuk. A maradék olajhoz 10 ml metanolt adunk, az anyag metanol-kristály formájában kristályosodik. így 3,81 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. Kitermelés: 85%. Olvadáspont: 140—142 C. 'H-NMR (CDCL): 8 = 0.8 (t, 3H, -CH.-CH,), 7,6 (2H, Arl0-11H), 8.1 IH, Ar 8-H/ppm, 2, példa 9-Bróm-1 -(2'-metoxikarbonil-etil)-1 -etil-1,2,3,4,6,7- -hexah>dro-7aH-indolo[2,3-a]kinolizin-5-ium-metoxid 4.39 g (10 mmól) l-(2'-metoxikarbonil-etil)-l-etil-1,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo[2,3-a]kinolizin-5-ium-perklorátot 5 ml 10%-os vizes ammóniumhidroxid-oldattal és 50 ml diklórpietánnal kirázunk, majd elválasztjuk. A szerves fázist IÍ7 g szilárd vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd szűrjük. Ebbe a diklórmetános oldatba 0,5 g száraz sósavgázt vezetünk, majd 50 ml jégecetet adunk hozzá, és a diklórmetánt vákuumban bepárlással eltávolítjuk. A maradékhoz erős keverés közben 25 °C hőmérsékleten 0,67 ml (2,08 g, 13 mmól) elemi brómot csepegtetünk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten,-keverj ük, a kivált kristályos anyagot szűrjük, az ecetsavat a szűrőn lévő anyagról alaposan leszívatjuk. A még nedves anyagot 40 ml diklórmetánban szuszpendáijuk, majd a híg szuszpenziót 14 ml 10%-os vizes ammóniumhidroxid-oldattal lúgosítjuk, és a rétegeket egymástól elválasztjuk. A szerves fázist 10 g szilárd vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és a szűrletet olajig bepároljuk. Az olajhoz 10 ml metanolt adunk, az anyag metanolkristály formájában kristályosodik. így 3,15 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. Kitermelés : Olvadáspont: 140—142 °C. Mágneses magrezonancia spektrum: megegyezik az 1. példában megadottakkal. 3. példa 9-Bróm-l-(2'-metoxikarbonil-etil)-l-etil-l,2,3,4,6,7--hexahidro-12H-indolo[2,3-a]kinolizin-5-ium-hidrogénbromid 4.39 g (10 mmól) l-(2'-metoxikarbonil-etil)-l-etil-1,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo[2,3-a]kinolizinium-perklorátot 5 ml 10%-os vizes ammóniumhidroxid-oldattal és 50 ml diklórmetánnal kirázunk, majd a rétegeket elválasztjuk. A szerves fázist 10 g szilárd vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd szűrjük. A őiklórmetános szűrletbez 50 ml jégecetet adunk, majd a, diklórmetánt az elegy bői vákuumban eltávolítjuk. A erős - tevéié* kökben ..2S--3€--fcőméitekktew>$M, :Pl Cl3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
