177482. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új uracil-származékok előállítására
177482 R* ás R ' jelentése a fent megadott és X jelentése halogénatom); vagy b) az (!) általános képletíl vegyületek s/űkebb körét képező U ) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R’ jelentése hidrogénatom, 1 -5 alkilvagy fcnil-esoport és R3 jelentése 1—18 szénatomos alkilvagy fenií-esoport azzal a feltétellel, hogy amennyiben R’ jelentése hidrogénatom, úgy R? egyenesláncú 3 11 szénatomos alkil-csoportot vagy fenil-csoportot képvisel ; amennyiben R: jelentése metil-csopórt, úgy R3 2 --18 szénatomos alkil-csoportot képvisel; amennyiben R’ jelentése metil-csoport úgy R: 2— 5 szénatomos alkil-csoportot képvisel), valamely (III) általános képletű N,N'-diszubsztituált-uracil-származékot (mely képletben R’ és R’ jelentése a jelen eljárás-változatnál megadott) valamely savval vagy alkáliával hidrolizáhmk; vágj' c) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (F) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R2 és R3 jelentése a b)-elj árás-változatnál megadott) 5-fluor-nracilt vagy 2,4-bisz-(trimetil-szilil)-5-fluor-uraeilt valamely (IV) általános képletű aldehid-diaciláttal reagáltatunk (mely képletben R2 és R3 jelentése a b)-eljárás-változatnál megadott). Eljárásunk a) változata szerint az (I) általános képletű vegyületeket 5-fluor-urácil és egy (II) általános képletű ot-halogén-alkil-karbonsavészter reakciójával állítjuk elő. A reakciót előnyösen savmegkötőszer jelenlétében és az 5-fluor-uracil kiindulási anyag feloldására képes iners poláros oldószerben végezhetjük el. A kiindulási anyagként felhasznált a-halogénalkil-karbonsavészterek ismert vegyületek vagy önmagukban ismert módszerekkel könnyen előállíthatok. A (II) általános képletben X előnyösen klór- vagy brómatomot, különösen előnyösen klóratomot jelent. A klór-származékok alkalmazása gazdaságossági okokból előnyös. (II) általános képletű kiindulási anyagként előnyösen pl. klórmetilbutirátot (másképpen butiriloximetilkloridot), klórmetilkaproátot, klórmetilkaprilátot, klórmetillaurátot, klórmetilpalmitátot, a-klóretilkaprilátot, a-klór-n-butil-acetátot, klórmetílbenzoátot, a-klórbenzilacetátot vagy klórmetilpivalátot alkalmazhatunk. A reakcióban az 5-fluor-uracii-származék és a (II) általános képletű halogénalkilkárbonsavészter aránya nem döntő jelentőségű tényező, a reaktánsokat általában sztöchiometrikus arányban alkalmazhatjuk. így pl. R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képlett! vegyületek (1-szubsztituált vegyületek) előállítása esetén, 5-fluoruracilt előnyösen ekvimoláris mennyiségű a-halogénalkilkarbonsavészterrel hozzuk reakcióba, 1,3-diszubsztituált vegyületek előállítása esetén az 5-fluor-uracilt a cél-vegyület kitermelésének fokozása céljából kétszeres moláris mennyiségű a-halogénalkil-karbonsavészterrel reagál tathatunk. A reakciót általában savmegkötőszer jelenlétében, a kiindulási anyagok oldására képes iners poláros oldószerben végezhetjük el. Az 5-fluor-uracil és a (II) általános képletű a-halogénalkíl-karbonsavészter poláros oldószerekkel általában elegyedik vagy ezekben könnyen oldható. Poláros oldószerként pl. N,N-díalkil-karboxamidokat (pl. climetilformamidot vagy dimetilacetamidot) vagy dialkilsznlfoxidokat (pl, dimetilszulfoxidot) vagy acetonitrílt alkalmazhatunk. Savmegkötőszerként szervetlen bázisokat (pl. alkálifémhidroxidokat, alkálífémhídrideket, alkálifémkarbonátokat vagy alkálifémhídrogénkarbonátokat) vagy szerves bázisokat (pl. alifás és aromás tercier aminokat 3 vagy tetraalkilammóniumhidroxidokat) alkalmazhatunk. Savmegkötőszerként különösen előnyösen nátriumhidrid, káliumkarbonát, trietilamin és piridin alkalmazható. Alifás vagy aromás tercier aminokban oldható reaktánsok alkalmazása esetén a poláros oldószer részben vagy teljesen a tercier aminnal helyettesíthető. A reakciót 0—100 C -on, különösen előnyösen szobahőmérséklet és 50 C" közötti hőfokon hajthatjuk végre. A reakcióidő a hőmérséklettől függ és általában 1—20 óra, előnyösen 2—10 óra. A kondenzációs reakció lejátszódása után a végterméket izoláljuk és tisztítjuk pl. a következő utókezelések segítségével: a reakcióelegyet az oldhatatlan anyagok (főként a szervetlen sók vagy tercier amin-hidrogénhalogenidek) eltávolítása céljából leszűrjük, majd az oldószert ledesztilláljuk — előnyösen csökkentett nyomáson. A desztillációs maradékot kromatografáljuk — ennek során szilikagéllel töltött oszlopot és eluálószerként benzol-etilacetát elegyet alkalmazunk. A kromatografálás segítségével a nyers végterméket a melléktermékként képződő 3-helyettesített izomertől és a reagálatlan kiindulási anyagoktól elválasztjuk. Eljárhatunk oly módon is, hogy a desztillációs maradékot kloroformban felvesszük, a kloroformos oldatot az oldhatatlan 5-fluor-uracil eltávolítása céljából leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A kloroform ledesztillálása után nyers végterméket kapunk. Más esetekben a reakcióterméket vízre öntjük, ekkor a kondenzációs reakcióban képződő szervetlen só vagy tercier amin hidrogénhalogenid vízben oldódik és a reakcióterméket tartalmazó vízoldhatatlan szerves anyagok kiválnak. A kapott nyersterméket átkristályosítással (benzolból, etanolból vagy éterből) tisztíthatjuk vagy oly módon, hogy a nyersterméket kloroformban oldjuk és az oldatot olyan oldószerbe öntjük, mely a végterméket nem oldja. Eljárásunk b) változata szerinti az (F) általános képletű vegyületeket egy (III) általános képletű N,N'-diszubsztituált uracil-származék savval vagy alkáliával történő hidrolízisével állítjuk elő. A hidrolízist erős ásványi savakkal (pl. sósavval vagy kénsavval) yagy ilyen savak adott esetben vízoldható poláros szerves oldószert tartalmazó vizes oldatával végezhetjük el. Az alkálikus- hidrolízist erős szervetlen bázisokkal (pl. náíriumhidroxid) hajthatjuk végre, a nátriumhidroxidos hidrolízist különösen előnyösen adott esetben vízoldható szerves oldószert (pl. etanolt) tartalmazó oldatban végezhetjük el. A hidrolízisnél általában oly módon járunk el, hogy a (III) általános képletű kiindulási anyagot oldószerben oldjuk és az oldathoz lassan savat vagy lúgot vagy annak vizes oldatátadjuk—miközben apH-t 10—11 értéken tartjuk —és a reakcióelegyet a hidrolízis befejeződéséig keverjük. A reakciót általában 0—100 C°~on, különösen előnyösen 80 C -os hőmérsékleten 1—8 órán át, előnyösen 2—5 órán át folytatjuk.A hidrolízis teljessé válása után a reakcióelegyet előnyösen vákuumban bepároljuk és lehűlni hagyjuk. A kiváló nyersterméket leszűrjük. A szennyezéseket (sok mellékterméket, pl, 3-szubsztituált izomer) tartalmazó nyersterméket a korábbiakban ismertetett módszerekkel oszlopkromatográfiás úton izoláljuk és tisztítjuk. Eljárásunk b) változata segítségével az a) változatnál melléktermékként képződő N.N'-diszubsztituált vegyületeket a kívánt végtermékké alakítjuk. Eljárásunk c) változata szerint az (F) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy 5-fluor-uracilt 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
