177482. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új uracil-származékok előállítására
5 177482 6 valamely (IV) általános képletű aldehid-diaciláttal reagálta tunk. A reakcióban az 5-fluor-uracil helyett az (V) képletű 2,4-bisz-(trimetilszilil)-5-fíuor-uracilt is alkalmazhatjuk. A fenti reakciót előnyösen savas katalizátor jelenlétében végezhetjük el. Savas katalizátorként különböző típusú Lewis-savakat (pl. kénsavat, sztannikloridot, titántetrakloridot, ferrikloridot, alumíniumtrikloridot stb.) alkalmazhatunk. A (IV) általános képletű aldehid-diacilátok ismert vegyületek vagy önmagukban ismert módszerekkel könnyen előállíthatok. A reakciót általában oly módon végezhetjük el, hogy 5-fluor-uracilt vagy 2,4-bisz-(trimetilszilil)-származékát iners szerves oldószerben (pl. kloroformban vagy széntetrakloridban) oldjuk és hozzáadjuk a savas katalizátort —10 C" és 100 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen 0—50 C°-on. A reakció lejátszódása után az oldószert eltávolítjuk és a nyersterméket az a) és b) eljárásváltozatnál ismertetett módon izoláljuk és tisztítjuk. A találmányunk szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű új uracil-származékok erős tumorellenes hatással rendelkeznek, mellékhatásokat igen kis mértékben mutatnak és az injekciós közegben jól oldódnak. Az (I) általános képletű uracil-származékokat a gyógyászatban különösen orális úton vagy injekció formájában alkalmazhatjuk. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 10,41 g (0,08 mól) 5-fluor-uracilt 80 ml dimetilformamidban oldunk. Az oldathoz előbb 24,29 g (0,24 mól) tríetilamint adunk, majd 15 perc alatt 10,93 g (0,08 mól) butiriloximetilkloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten reagálni hagyjuk, majd az oldhatatlan trietilamin-hidrokloridot leszűrjük. Az oldószert a szűrletből ledesztilláljuk és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk és 1:1 arányú benzol-etilacetát eleggyel eluáljuk. Az izolált nyers 1-butiriloximetil-5-fluor-uracilt benzolból átkristályosítjuk. 16,0 g tiszta fehér kristályos anyagot kapunk 86,9%-os kitermeléssel, op. : 96—98 C, A termék elemi analízise a számított értékkel jó egyezést mutat. Elemi analízis C9H]]FN204 képletre: •számított: C% == 46,96; H% = 4,82; F% = 8,25; N%=12 17; talált: * C% = 47,12; H% = 4,73; F% = 8,08; N% =* 12,82. A termék NMR abszorpciós spektrumának adatai, az alábbiak (oldószer DMSO-d6): .. 8 = 0,92(3H, t, J = 8, CIF), 1,60(2H, m, CIN), 2,35(2H, t, J = 8, COCH,), 5.64(2H, s, OCH,), 8.17(1H, d, J = 6, C —H) és 12.02(111. széles, NH). A termék IR abszorpciós spektruma az alábbi jellemző abszorpciós sávokat mutatja: 3410,3290,3080,2970,2920,2830, 1740(s), 1665, 1472, 1420.1380,"1350,1320,1268,1250,1195,1180, 1145,1115, 1095, 1040, 1000, 900, 880, 790, 770 és 725 cm-'. 2 2. példa 3,90 g (0,03 mól) 5-fluor-uracilt 50 ml dimetilformamidban oldunk. Az oldathoz előbb 4,0 g trietilamint adunk, majd 4,73 g (0,0287 mól) kaproiloximetilkloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 3 órán át 50 °C-on reagálni hagyjuk, majd a reakció lejátszódása után a kivált trietilaminhidrokloridot leszűrjük és a szűrletből a dimetilformamidot ledesztilláljuk. A maradékhoz 50 ml kloroformot adunk és a reagálatlan oldhatatlan 5-fluor-uracilt szűréssel eltávolítjuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk és szárítjuk. A kloroform ledesztillálása után 3,0 g fehér kristályos 95—96 C-on olvadó l-kaproüoximetil-5-fluor-uracilt kapunk. Kitermelés: 38,7%. A kristályos anyag elemi analízise az elméleti értékekkel jó egyezést mutat. Elemi analízis CnH15FN204 képletre számított: C% = 51,16; H% = 5,85; F% = 7,36; N%= 10,85; talált: C% = 50,42; H% = 5,63; F% = 7,17; N% = 10,42. A termék NMR abszorpciós spektruma az alábbi adatokat tartalmazza (oldószer : CdCl3) : 5 = 0.90(3H, t, J = 6, CHj), 1.34(4H, m, — CH,CH,—), 1.62(2H, m, COCbLCHn—), 2.40(2H, t," 1 = 6, —COCH2—), 5.68(2H, s, N—CH—), 7.62(1H, d, J = 6, C6 H) és 9.85(1H, széles NH) A termék IR Abszorpciós spektruma az alábbi jellemző abszorpciós sávokat mutatja : 3420, 3260, 3065, 2940, 2920, 2850, 1720, 1684, 1655, 1463, 1408, 1368, 1255, 1200, 1168, 1137, 1108, 972 és 780 cm-1. 3. példa 4 g (0,01 mól) l,3-bisz(benzoiloximetiI)-5-fluor-uracilt 10 ml piridin és 10 ml víz elegyében oldunk. Az oldathoz keverés közben lassan 5%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot csepegtetünk, miközben a pH-t 10—11 értéken tartjuk. A reakcióelegyet 4 órán át 60 °C-on tartjuk, miközben a kiindulási anyagként felhasznált l,3-bisz-(benzoiloximetil)-5-fluor-uracil lúgos hidrolízise lejátszódik. A hidrolízis befejeződése után a reakciófolyadékot vákuumban bepároljuk és lehűtjük. Az esetleg visszamaradó reagálatlan l,3-bisz(benzoiloximetil)-5-fluor-uracilt kicsapjuk, leszűrjük, a szűrletet szilikagéllel töltött oszlopon kíomatografáljuk és 3:1 arányú benzol-etilacetát eleggyel eluáljuk. Első eluált komponensként l-benzoiloximetiÍ-5-fluor-uracílt, míg második komponensként a melléktermék 3-benzoiloximetil-5-fluor-uracilt izoláljuk. Az 1-benzoiloximetil-5-fluor-uracil és 3-benzoiloximetil-5-fluor-uracil kitermelése 0,92 g (35%), illetve 0,65 g. Átkristályosítás után 179—180 °C-on olvadó l-benzoiloximetil-5-fluor-uracilt kapunk, fehér kristályok alakjában. A kapott l-benzoiloximetil-5-fluor-uracil NMR abszorpciós spektruma az alábbi adatokat tartalmazza (oldószer : DMSO-d6) : /—y 8 = 5.87(2H, s, —CH—), 7.4—8.1(5H, m.-f '>>), 8.27(1 H, d, J = 6, C—H) és 12.00(1H, széles, NH) A termék IR abszorpciós spektruma az alábbi jellegzetes sávokat mutatja : 3410, 3385, 3365, 3255, 1730, 1720, 1700, 1659, 1597, 1463,1449.1408,1372,1272,1260,1242,1200,1165, 1144, 1106, 1091, 1068, 1041, 1023, 962, 778 és 702 cm~~l. 4. példa 19,51 g (0,15 mól) 5-fluor-uracilt és 75,90 g (0,75 mól) trietilamint 100 ml dimetilacetamídban oldunk. Az efegyhez szobahőmérsékleten 41,05 g (0,165 mól) klórmétillaurátot csepegtetünk és a reakcióelegyet 20 órán át hagyjuk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
