177458. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(1,3-dioxolán-2-il-metil)-1H-imidazol származékok előállítására
9 177458 10 agáltatást előnyösen a reaktánsok egy alkalmas szerves oldószerrel, például N,N-dimetfl-foriramiddal alkotott oldatának egy alkalmas erős fémtartalmú bázis, például nátrium-metilát jelenlétében keverés közben végzett hevítése útján végrehajtva. 5 Egy így kapott XXIX általános képletű vegyületet ezután bázikus közegben hidrolizálunk, majd egy ekkor kapott XXX általános képletű vegyidet hidroxilcsoportját önmagában ismert módon reakcióképes észtermaradékká alakítjuk. így például a me- 10 tánszulfonátok és a 4-metil-benzolszulfonátok egyszerűen előállíthatok egy XXX általános képletű alkohol és metánszulfonil-klorid vagy 4-metil-benzolszulfonil-klorid reagáltatása útján, míg a II általános képletű halogenidek egy XXX általános kép- 15 letű alkohol alkalmas halogénezőszerrel, például szulfuril-kloriddal, foszfor-pentakloriddal, foszfor-pentabromiddal vagy foszforil-kloriddal végzett kezelése útján állíthatók elő. Ha II általános képletű jodidot kívánunk előállítani, akkor előnyös a meg- 20 felelő kloridból vagy bromidból kiindulni és ezek halogénatomját jódra cserélni. A fenti reakciók illusztrálására szolgál az R reakció vázlat. A IV általános képletű kiindulási vegyületek az 25 alábbi reakciókkal állíthatók elő. Először valamely alkalmas II általános képletű vegyületet ismert módon egy XXXI általános képletű N-(hidroxifenil)-acetamiddal reagáltatunk, majd egy így kapott XXXII általános képletű ve- 30 gyület amidcsoportját bázikus hidrolízisnek vetjük alá, például egy alkanolos alkálifém-hidroxid-oldatot használva, amikor is egy IV-c általános képletű amint kapunk. Az A helyén izotiocianátocsoportot hordozó IV 35 általános képletű vegyületek, vagyis a IV-a általános képletű vegyületek könnyen előállíthatok a IV-c általános képletű vegyületekből kiindulva aminok izotiodanátokká alakítására ismert módszerek valamelyikével, például valamely IV-c .általános 40 képletű vegyületet szén-diszulfiddal és N,N’-metán-tetrail-bisz(ciklohexánamin)-nal reagáltatva piridinben. Az A helyén hidrazinotiokarbonilaminocsoportot hordozó IV általános képletű vegyületek, azaz a 45 IV-b-1 általános képletű vegyületek pedig a IV-a általános képletű vegyületekből kiindulva, azokat hidrazin-hidráttal reagáltatva állíthatók elő. Az A helyén hidrazinokarboxamidocsoportot hordozó IV általános képletű vegyületek, azaz a 50 rV-b-2 általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely IV-c általános képletű vegyületet klórhangyasavfenilészterrel reagáltatva egy XXXIII általános képletű fenil-karbamáttá alakítunk át, majd az utóbbi vegyületet hidrazin-hidrát- 55 tál reagáltatjuk. A fenti reagáltatásokat az S reakcióvázlattal illusztráljuk. A IV-b-1 és IV-b-2 általános képletű vegyületek, illetve sztereokémiái izomeijeik megítélésünk sze- 60 rint újak. A IV-a, XXXII, IV-c és XXXIII általános képletű vegyületek is újak, sőt azon túlmenően, hogy a találmány szerinti eljárásban közbenső termékekként hasznosíthatók, önmagukban is mutatnak gombaölő és baktériumelleni hatást. Az I általános képletből látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek legalább két aszimmetrikus szénatomjuk van, mégpedig a dioxolángyűrű 2- és 4-helyzetében levő szénatomok aszimmetrikusak, következésképpen ezek a vegyületek különböző sztereokémiái izomerek formájában fordulhatnak elő. Az I általános képletű vegyületek különböző sztereokémiái izomereit, illetve ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük. Az I általános képletű vegyületek diasztereomér racemátjai - amelyeket a Chemical Abstracts. 76, Index Guide, Section IV., 85. oldal (1972) szakirodalmi publikáció értelmében cisz- és transz-formáknak nevezünk - hagyományos módon állíthatók elő elkülönítve. E célra előnyösen például szelektív kristályosítást vagy kromatográfiás elválaszt ást, például oszlopkromatografálást alkalmazhatunk. Tekintettel arra, hogy a sztereokémiái konfigurádó már a II és a IV általános képletű közbenső termékeknél kialakult, lehetséges a cisz- és a transz-formák egymástól való elválasztása ezek előállításánál vagy akár egy korábbi szintetizálási lépésnél, és így már a szeparált cisz- vagy transz-formájú II vagy IV általános képletű vegyületekből kiindulva folytatható az I általános képletű vegyületekhez vezető szintézis a korábbiakban ismertetett módon. A II és IV általános képletű, illetve egyéb köztitermékek esetében a cisz- és transz-formák egymástól való elválasztását az I általános képletű vegyületekkel kapcsolatban ismertetett módszerek valamelyikével végezhetjük. Szakember számára érhető, hogy a cisz és a transz diasztereomer racemátok önmagában ismert módon optikai izomereikre rezolváihatúk. amikor is a cisz-(+)-, cisz-(—)-, transz-!+)- és a transz-( )-izomereket kapjuk. Az I általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik — miként említettük -- felhasználhatók gombák és baktériumok ellen. Így például e vegyületeket rendkívül hatásosnak találtuk sokféle gomba, így például a Microsporum canis, Ctenomyces mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Phialophora verrucosa, Cryptococcus neoformans Candida tropicalis, Candida albicans, Mucor species, Aspergillus fumigatus, Sporotrichum schenckii és Saprolegnia specieszek, illetve többféle baktérium, így például az Erysipelotrix insidiosa, Staphylococcusok, így a Staphylococcus hemolyticus, valamint Strcptococcusok, így a Streptococcus pyogenes ellen. Hatásos helyi és szisztémikus aníimikrobiális aktivitásukra tekintettel a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználhatók gombák c\. baktériumok növekedésének meggátlásában és megelőzésében, illetve ilyen mikroorganizmusoktól szenvedő egyedek kezelésében. Az I általános képletű vegyületek erős aníimikrobiális hatását az alábbiakban ismertetendő kísérletekben kapott eredmények igazolják. A) kísérlet: I általános képletű vegyületek hatásának vizsgálata patkányok vaginális candidiasisa 65 esetén 5
