177456. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzolszulfonamid-származékok előállítására
7 177456 8 let oldatát vagy szuszpenzióját kis részletekben 1-1,5 mól VIII általános képletű vegyület oldatához adjuk. A reakció befejeztével a kapott vegyületeket a fémorganikus vegyületeknél szokásos módon hidrolizáljuk. Eljárhatunk például oly módon, hogy a reakcióelegyet (-5)°-(+20)°C-on, 6-9-es pH értéket fenntartva vizes, telített ammónium-klorid oldathoz adjuk. A kapott I általános képletű vegyület további feldolgozása a korábbiakban közöltek szerint történik. A VII általános képletű vegyületek, a fémorganikus vegyületek előállítására ismert eljárások szerint, például oly módon állíthatók elő, hogy valamely VII általános képletű vegyületet, amelyben M például brómatomot vagy jódatomot jelent, lítiummal vagy magnéziummal vagy e fémek valamely fémorganikus vegyületével reagáltatjuk. [Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 13/1 (1970), 134-159, 13/2a (1973), 54-162]. Az M helyén brómatomot tartalmazó VII általános képletű vegyületek például XVII általános képletű vegyületek brómozásával majd a kapott vegyület nitro-csoportjának redukálásával, az amino-csoport diazotálásával, majd Meerwein-reakcióval való szulfoklórozásával és végül valamely III általános képletű aminnal reagáltatva állíthatók elő. Az R6’ és/vagy R7’ helyén fémkationt tartalmazó VII általános képletű vegyületek a megfelelő R6’ és/vagy R7’ helyén hidrogénatomot és M helyén brómatomot vagy jódatomot tartalmazó VII általános képletű vegyületekből állíthatók elő, fémbázisokkal, például fémhidroxidokkal vagy fémorganikus vegyületekkel való reakciójával, majd a jódvagy brómatomot a fent ismertetett módon fémkationra cseréljük. Az e) eljárásváltozat szerint előnyösen oly módon járunk el, hogy IX általános képletű vegyületeket III általános képletű aminokkal reagáltatunk. A reakciókörülmények, azaz a reakcióhőmérséklet, reakcióidő, az alkalmazott reagensek, oldószerek, a fentiekben ismertetett amin-reakciókéhoz hasonlóak. A IX általános képletű vegyületek II általános képletű karbonsavakból vízelvonó-szerekkel állíthatók elő. Vízelvonó-szerként előnyösen tionilkioridot vagy ecetsavanhidridet alkalmazhatunk. Ecetsavanhidridet előnyösen olyan IX általános képletű vegyületek előállítására alkalmazunk, melyekben R6 és R7 jelentése hidrogénatomtól eltérő. Az R6 és/vagy R7 helyén hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületek szulfonamid-esoportjának alkilezését ismert módon hajthatjuk végre. Alkilezőszerként formaldehidet és hangyasavat vagy alkiihalogenideket, dialkilszulfátokat, aikiltozilátokat vagy alkilmezilátokat alkalmazhatunk. Az I általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik azok az I általános képletű vegyületek, melyekben R1 jelentése metíl-csoporttól eltérő és R6 és R7 jelentése hidrogénatom. Az I általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői azok a vegyületek, amelyekben RJ jelentése metil-csoport és Y klór- vagy brómatomot jelent. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek diuretikus és szaluretikus 4 hatásúak és előnyösen alkalmazhatók gyógyászati készítmények előállítására. Ismert, hogy a 4-(4-klór-3-szulfamoilfenil)-4-oxovajsav és metilésztere patkányokon mérsékelt szalidiuretikus hatást mutatnak [Arzneimittelforschung 13, 269 (1963)]. Ismert továbbá, hogy az l-alkil-5-hidroxi-5-aril-2- -oxopirrolidin, amely az aril-csoporton szulfonamid-csoportot nem tartalmaz, a központi idegrendszert stimuláló hatással rendelkezik. [2453 356 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságra hozatali irat, 3 947 460 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás.] Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított I, illetve la általános képletű vegyületek igen erős szalidiuretikus hatással rendelkeznek, mely hatásukkal mind minőségileg, mind mennyiségileg jelentősen felülmúlják a fent ismertetett ismert termékek hatását. Egyes, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, oxonáttal kezelt patkányokon 50 mg/kg dózisban, a legtöbb szalidiuretikus gyógyászati készítménnyel ellentétben, jelentősen fokozzák a húgysav kiválást és a húgysav-dearance-t, am gyógyászati felhasználásuk szempontjából igen előnyös. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szalidiuretikus hatását patkányon 50 mg/kg dózisban per os adagolva határoztuk meg. Hatásuk felülmúlja olyan a tiazid-csoportba tartozó ismert kereskedelmi termékek szalidiuretikus aktivitását, mint a hidroklórtiazid és klórtalidon. A találmány szerint előállított vegyületek ezen felül tartós hatást fejtenek ki, s ezért különösen alkalmasak hipertóniás állapotok kezelésére, adott esetben valamely antihipertóniás készítménnyel kombinálva. A találmány szerinti vegyületek gyógyászati felhasználásra tabletták, drazsék, kapszulák, kúpok, valamint parenterális felhasználásra alkalmas (i.v., s.c. és i.m.) ampullák formájában készíthetők ki. A készítmények hatóanyagtartalma 0,5-500 mg, előnyösen 10—100 mg. A napi dózis egy tabletta. A magas vérnyomás kezelésére alkalmazott készítmények a szokásos töltő- és hordozóanyagokon kívül antihipertenzív anyagokat, mint reserpin, hydralazin guanetidin, a-metildopa, clonidin vagy valamely ß-sympathikolikus hatóanyagot, mint propranolol, is tartalmazhatnak. A találmány szerinti vegyületekkel olyan további gyógyászati készítmények is előállíthatok, amelyek további hatóanyagként káliumretináló hatóanyagokat, mind aldoszteron antigonistákat, például spironolactont vagy pszeudo-aldoszteron antagonistákat, mint triamteren vagy amilklorid tartalmaznak. Különböző alkalmazási formákban, mint drazsé, tabletta, pezsgőtabletta, levek formájában, ^-szubsztitúcióra is alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok alkalmazhatók továbbá más antihiperurikémiás hatóanyaggal kombinátíóban, mely a xantinoxidáz gátlásán keresztül az antiurikopátikus hatás megerősödését idézi elő. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy a találmány tárgyát a példákra korlátoznánk. 5 10 15 20 2'5 30 35 40 45 50 55 60 65
