177454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5- szulfamoil-2-amino-benzol-szulfonsavak előállítására
3 177454 4 sid-ot szabad formában vizsgáltuk, mivel az utóbbi stabil nátriumsót nem képez. Különösen előnyös, hogy a találmány szerinti vegyületeknek - kiváló hatásosságuk mellett - terápiás megbízhatósága nagyobb mint a „high-cei- s ling” vegyületeknek, mivel a diuresis és saluresis bekövetkezése és lefolyása nem olyan gyors és heves. A találmány szerinti vegyületek további előnye kiváló vízoldékonyságuk és vizes oldataik semleges 10 pH-ja. Ezért intravénás alkalmazás céljára ideálisan megfelelőek. Ezenkívül a vegyületeknek más a viselkedésük a víz és szerves oldószer közötti megoszlásban és 1 és 6 közötti pH-tartományban jobb a vízoldékonyságuk mint a Furosemid-nek, ami15 gyakorlatilag azt jelenti, hogy a gyomor savas közegében oldatban maradnak, míg a Furosemid — mégha só formájában is alkalmazzák — a gyomorban oldhatatlan formában kiválik. Ugyanakkor pH 7,5 és 10,5 közötti tartományban a találmány 20 szerinti vegyületek organikus fázisban oldékonyabbak. Ez a tulajdonság különösen előnyös, mivel azok a vékonybél alkalikus közegében jól reszorbeálódnak. A humánterápiában intravénás alkalmazás céljára 25 előnyösen a vizes injekciós oldatok (0,1-50 mg alkálisó össztártalommal), orális alkalmazás céljára a szokásos töltő- és vivőanyagokat tartalmazó tabletták, drazsék vagy kapszulák (1—200 mg hatóanyaggal) jöhetnek számításba. 30 A találmány szerinti eljárás az I általános képletű 5-szulfamoil-2-amino-benzolszulfonsavak előállítására — ahol az egyes szubsztituensek jelentése a fenti - azzal jellemezhető, hogy valamely II általános képletű amint — ahol Ar jelentése a fenti — 35 a) valamely III általános képletű benzolszulfonsav-fenilészterrel - ahol R jelentése a fenti, X halogénatom, ha azonban R klór- vagy brómatomot jelent, akkor X fluoratom, Ph fenil- vagy 40 p-krezilcsoport — reagáltatunk és a kapott IV általános képletű vegyületet — ahol pH és Ar valamint R jelentése a fenti - lúgos közegben elszappanosítjuk, vagy b) valamely V általános képletű benzolszulfon- 45 savval - ahol Hal egy halogénatom, Z1 fém-, ammonium- vagy tercier ammónium-ion, R jelentése a fenti — reagáltatunk. kondenzáció előtt a III általános képletű vegyületek szulfonamid-csoportját valamely hidrolízissel könnyen lehasítható csoporttal helyettesítjük. Erre a célra elsősorban bevált a kondenzáció formamid-acetálokkal, amelynek során a B reakcióvázlat szerint amino-metüidén-szulfonamidok képződnek, majd a karbonsavkloridokkal vagy karbonsavanhidridekkel való reakció, amikor a megfelelő monoacil-szulfonamidok képződnek. Az előbbi reakciót célszerűen dimetilformamidos közegben dimetilformamid-dimetilacetállal 40—80 °C közötti hőmérsékleten végezzük, majd a kapott III a) általános képletű vegyületet piridines közegben ecetsavanhidriddel reagáltatva a III b) általános képletű vegyületekhez jutunk. A III a) és III b) általános képletű vegyületek a következő lúgos elszappanosítás során simán átalakíthatok helyettesítetlen szulfonamidokká. R szubsztituensként metil-csoporttól eltérő, adott esetben helyettesített fenoxi- vagy feniltio-csoportot tartalmazó III általános képletű kiindulóanyagok, például a C reakcióvázlat (továbbá az 1. példa) szerint állíthatunk elő. A C reakcióvázlaton R’ szubsztituens valamely helyettesített fenoxivagy feniltio-csoportot jelent. R szubsztituensként metil-csoportot tartalmazó III általános képletű vegyületeket a D reakcióvázlat (vagy az 5. példa) szerint állíthatunk elő. A D reakcióvázlat szubsztituenseinek jelentése a fenti. A III általános képletű vegyületnek a II általános képletű bázissal történő reakciója során célszerűen legalább 1 mólekvivalens bázist alkalmazunk, előnyösen furfurilamint vagy a 2-tienilamint, adott esetben pedig savkötőanyagként például piridint, trietilamint, dimetilanilint, nátrium- vagy kálium-karbonátot. A reakció során célszerűen vagy 2—3 egyenértéksúlynak megfelelő II általános képletű bázist alkalmazunk és ezt valamely vízzel elegyedő indifferens hígítószerben, például dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, dietilénglikol-dimetiléterben vagy dioxánban hexametil-foszforsav-triamidban vagy tetrametil-karbamidban reagáltatjuk, vagy 3 egyenértéksúlynál nagyobb mennyiségű II általános képletű vegyületet alkalmazunk hígítószer nélkül. X szubsztituensként fluort tartalmazó vegyületek esetén a reakcióhőmérséklet 20-100 °C, klórt tartalmazó vegyületek esetén 60—120 °C. Az a) reakcióváltozat szerinti eljárás során első 50 lépésben valamely II általános képletű amint valamely III általános képletű szulfonsav-észterrel a IV általános képletű vegyületté alakítunk át az A reakcióvázlat szerint. A III általános képletű szulfonsav-észter-csoport- 55 ként különösen alkalmas például a helyettesítetlen lenilészter és az általában még jobban kristályosodó krezil-észterek. A kicserélhető X halogénatom előnyösen fluorvagy klóratom. A fluor-vegyületek a II általános 60 képletű aminnal reagáltatva csaknem kvantitatív kihozatalt eredményeznek, ennek ellenére a szintézis ráfordításai viszonylag magasak. Műszaki szempontból előnyösebb tehát, hogy ha kiindulóanyagként a klór-származékokat alkalmazzuk. A bázisokkal való 65 A reakcióelegy feldolgozása céljából azt híg vizes savba, előnyösen ecetsavba öntjük. Ilyen esetben a végtermék gyakran kristályosán válik ki és metanolból, etanolból, izopropanolból vagy ilyen alkoholok vizes elegyéből átkristályosítással tisztíthatjuk. Az amorf nyersterméket előnyösen egy megfelelő szerves oldószerben, így etilacetátban felvesszük, a vízmentes oldatot bepároljuk és a végterméket egy nem oldószer, például diizopropiléter, dietiléter vagy petroléter több részletben való hozzáadásával kristályos állapotban leválasztjuk. További lehetőség az, ha a reakcióelegyet teljesen bepároljuk és valamely más szerves oldószerből, például toluolból, xilolból, nitrometánból, ciklonexánból vagy acetonitrilből átkristályosítjuk. Azokat a termékeket, - amelyek az adott módszerek-
