177454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5- szulfamoil-2-amino-benzol-szulfonsavak előállítására
5 177454 6 15 20 25 30 kel nem kristályosíthatok — célszerűen szilikagéloszlopon kromatografálássai tisztítjuk. A IV általános képletű köztitermékek utólagos lúgos elszappanosítása az I általános képletű vegyületek kinyerésére szerves bázisokkal, előnyösen vi- 5 zes 1 -5 n nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid feleslegével hajtható végre. Az elszappanosítási sebességet mind a Ph, mind az R szubsztituens jellege befolyásolja. A reakcióidő 1 és 10 óra között ingadozhat. Ha R és Ph szubsztituens na-10 gyobb molekulasúlyú csoport, akkor előnyösen az elegyhez dietilénglikol-dimetilétert vagy dioxánt adagolunk és így emelt hőmérsékletűre képezünk homogén oldatot. A b) eljárásváltozat szerint valamely V általános képletű szulfonsavat vagy a szulfonsavnak megfelelő sóját legalább 1 egyenértéksúly II általános képletű aminnal, — adott esetben egy savkötőanyag jelenlétében — reagáltatunk, így közvetlenül az I általános képletű vegyületekhez jutunk. A b) eljárásváltozat esetén is elvileg lehetséges a szulfonamid-csoportot az a) reakcióváltozathoz hasonlóan valamely hidrolízissel könnyen lehasítható csoporttal védeni, majd a védőcsoportot az aminkondenzáció lezajlása után vizes-lúgos oldattal melegítés közben ismét lehasítjuk. Az a) eljárásváltozattal analóg módon a reakciót oldószerrel vagy oldószer nélkül végezhetjük. X szubsztituensként fluoratomot tartalmazó vegyületeket 20 és 130 °C között, X szubsztituensként klór- vagy bróm-atomot tartalmazó vegyületeket 50 és 160 °C közötti hőmérsékleteken reagáltatunk. A végterméket szokásos módon vizes hígítással, majd semlegesítéssel és a reakcióelegy adott esetben történő bepárlásával nyerjük ki. Az I általános 35 képletű vegyületek az alkalmazott II általános képletű aminok szulfonsav-sóiként kristályosodnak ki. R szubsztituensként klór- vagy bróm-atomot tartalmazó, V általános képletű kiindulóanyagokat az E reakcióvázlat szerint vagy azzal analóg módon állítjuk elő (közelebbről az eljárást a 8. példában ismertetjük). Az E reakcióvázlat szubsztituenseinek jelentése a fenti. R szubsztituensként (helyettesített)-fenoxi-csoportot vagy metil-csoportot tartalmazó V általános képletű kiindulóanyagok egyszerűen előállíthatok, ha a III általános képletű szulfonsav-észtereket lúgosán elszappanosítjuk. A termékek szabad szulfonsav alakjában igen 5 könnyen oldhatók vízben és erősen savas kémhatásuk következtében instabilisak főként akkor, ha a bázisos csoport egy furfuril-amino-csoportot képvisel. Ha ilyen vegyületek előállítása szükséges, akkor ^ célszerűen egy tetszés szerinti só vizes oldatát egy hidrogén-alakban levő erősen savas ioncserélőgyantaoszlopon vezetjük keresztül. Gyógyászati célokra előnyösen a vízben könynyen és semleges kémhatással oldódó igen stabilis alkálisókat, célszerűen a nátrium- vagy kálium-sókat alkalmazzuk. Megjegyezzük, hogy a nátrium-sók vízoldhatósága jobb, mint a kálium-sóké. Speciális célokra a kalcium- és magnézium-sók is számításba vehetők. Az ammónium-sóknak is lehet gyógyászati jelentősége. 40 45 60 65 Különösen jó vízoldhatósággal rendelkező sók közé tartoznak a dietanol-ammóníum-, N,N,N-trisz-hidroximetil-ammónium-, és a glükóz-ammónium-sók. Sokkal gyakrabban válik azonban szükségessé — specifikus bázisokkal történő sóképzés útján — a vízoldhatóság csökkentése abból a célból, hogy perorális gyógyászati alkalmazás esetén adott esetben nyújtott hatás legyen elérhető. Az ilyen sók megfelelő amin-része például a következő: diciklohexilamin, N,N’-dibenzil-etiléndiamin, 2-aminotiazol, 2-aminotiazolin, xantinol, és tetramizol. Nagy farmakológiai jelentőségük van az I általános képletű vegyületek lúgos, káliumionvisszatartó hatású vegyületekkel képzett sóinak. Ilyenek például az amilorid vagy triamteren vagy a lúgos kémhatású vérnyomáscsökkentő hatóanyagok, például a Clonidin, dihydralazin vagy guanetidin | [2-(oktahidro-l-azocinil)etil]-guanidinszulfát |. Patkányon és kutyán végzett kísérletek alapján megállapítható, hogy az előállított vegyületek kiváló szaluretikus hatással rendelkeznek, a hatás igen gyorsan bekövetkezik, a hatástartam 4-10 óra. Az új vegyületek különleges előnye a kedvező nátrium-kálium-arány. Gyógyászati felhasználásra igen előnyös a találmány szerinti eljárással kapott termékek magas vízoldhatósága és a vizes oldatok semleges pH-értéke. Különösen alkalmasak a vegyületek intravénás adagolásra. Orális alkalmazás esetén is a termékek megbízható hatásúak, a hatás 1—2 órával beadás után jelentkezik. A humángyógyászatban intravénás adagolásra 0,1—50 mg hatóanyagtartalmú alkálisót tartalmazó vizes injekciós oldatok kerülnek, a perorális adagoláshoz 1—200 mg hatóanyagot és a szokásos töltőanyagokat és vivőanyagot tartalmazó tabletták, drazsék vagy kapszulák jönnek számításba. A találmány szerinti eljárást közelebbről a kiviteli példák kapcsán mutatjuk be. A példákban leírt végtermékeken kívül a következő I általános képletű vegyületek állíthatók elő a találmány szerint: I általános képletű vegyület R Ar Z 3-klór-fenoxi 2-tienil K 3-toliloxi 2-tienil K 3-bróm-fenoxi 2-furil K 4-bróm-fenoxi 2-furil K 3-bróm-fenoxi 2-tienil K 3-klór-feniltio 2-furil Na 3-toliltio 2-furil Na 2-toliltio 2-furil Na 3-metoxi-feniltio 2-furil Na 1. példa N<2-furilmetil)4-fenoxi-5-szulfamoil--2-amino-benzolszulfonsav-nátriumsó a) 45,4 g (0,1 mól) 2-klór-4-fenoxi-5-szulfamoil-benzolszulfonsav-p-krezilészter és 150 ml frissen 3
