177453. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, bázikusan szubsztituált a propiloximok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 177453 8 dózis 0,1-10, előnyösen 0,3-3 mg/kg i.v. A hatóanyagokat célszerűen szokásos hígítószerrel és/vagy vivőanyaggal keverjük össze. Mikrokapszula formájában a hatóanyagot azonban önmagában is adagolhatjuk. Alkalmas szilárd vagy folyékony galénikus készítmények például a granulátumok, por, tabletta, kapszula, szirup, emulzió, szuszpenzió, csepp, injekciózható oldat, valamint késleltetett hatóanyag leadású készítmény. Hordozóanyagként rendszerint például magnéziumkarbonátot, különböző cukrokat, keményítőt, cellulóz-származékokat, zselatint, állati és növényi olajokat, polietilénglikolokat és oldószereket használhatunk. A találmány szerint előállított hatóanyagot és sóit más alkalmas hatóanyaggal például diuretikummal, szaluretikummal, a- és különösen ß-szimpatolitikummal, trankvillánssal, értágító szerrel és más vérnyomáscsökkentővel is kombinálhatjuk. Farmakológiai vizsgálat és eredmények Az I általános képietü vegyületek narkotizált, normális tónusú alacsony vérnyomású kutyán és magas vérnyomású kutyán és patkányon egyaránt antihipertenzív hatást mutatnak. 1. Alacsony vérnyomást előidéző (hipotenzív) hatás. Kísérleti állatként mindkét nemű korcskutyákat alkalmaztunk, amelyek 35-40 mgfkg i.p. nátrium-pentobarbitál narkózisban 37 °C-ra fűtött operációs asztalon feküdtek a kísérlet alatt és spontán lélegeztek egy légcsőtubuson keresztül. A véralvadás megakadályozására 2 mg/kg heparint kaptak i.v. adagolással. A tesztvegyületek adagolása a következőképpen történt: a) intravénásán (i.v.) vizes oldatban polivinilklorid katéteren keresztül a Vena femoralis-ba. Az adagolásidő mindig 30 sec volt, b) intraduodenalisan (i.d.) karboximetilcellulózszuszpenzió formájában polivinilklorid-katéteren keresztül a duodenumba. A következő kardiovaszkuláris mennyiségeket mértük. 1. p = közepes artériális vérnyomás Hgmm-ben polivinilklorid-katéteren és egy elektronikus nyomás kiegyenlítőn (Statham cég) keresztül. 2. Szívfrekvencia [min.''] EKG segítségével (II. extrém levezetés) az R-cakkok kiszámításával. 3. dp/dtmax [Hgmm • sec"1} differenciáló segítségével. A legfontosabb kísérleti eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze, n a kísérleti állatok számát jelenti. II. Antihypertenzív hatás a) genetikus magasvérnyomású patkányok Kísérleti állatként éber genetikus magasvérnyomású (Wístar SH) patkányokat alkalmaztunk (Buckshire Corp./Perkasie, Pennsylvania, USA) 5-6 állatból álló csoport három egymás utáni napon reggel per os kapta a teszt-vegyületeket. A vérnyomás mérése az adagolás után 2, 4, 6 és 24 órával történt az állatok farkára helyezett piezoelektromos pulzus-mikrofonnal, az impulzusokat egy erősítőrendszer útján egy Hellige-típusú 6-csatornaíróra vittük át. Eszerint a találmány szerint előállított vegyületek 7,5 mg/kg per os dózistól kezdve erős vérnyomáscsökkentő hatást mutatnak, amely 6 óránál tovább tart. A kiindulási értékhez képest a maximális vérnyomáscsökkentés az első kísérleti napon a 2. táblázatból látható, ,fl” a kísérleti állatok számát jelenti. b) Veseeredetű magasvérnyomású kutya Az anyagot több napig tartó kísérletben stabil renális magasvérnyomású ánenlevő, edzett Beagle-fajkutyákon (n > S) vizsgáltuk (a két vesét cellofánfóliával körülburkolva aszeptikus vese körüli gyulladást idézünk elő). A vérnyomást a szokásos Riva-Rocchi-módszerrel a farokartérián mértük. Az állatok minden reggel az első vérnyomásmérés után (kiindulási érték) zselatin kapszulában per os kapták a tesztvegyületet az adott dózisban (hatódózis H). A vérnyomás további mérésére a készítmény beadagolása után 1,5, 3, 5 és 7 óra múlva került sor. Ezután másodszor is beadtuk az állatoknak a teszt-vegyületet (fenntartó dózis). Az állatokon mért vérnyomás értékeket a kündulási értékhez viszonyítva azonos kísérleti időkre a Student-féle t-teszt révén értékeltük ki p szignifikanciával (= hibavalószínűsége). Az eredményeket a 3. táblázat tartalmazza. A piacon forgalomban levő vérnyomás csökkentő: a Prazosin [l(4-amino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinil)-4-(2-furoil)-piperazin-hidroklorid] vérnyomás csökkentő hatását nem-kívánt tachikardia kíséri. Ezzel szemben a találmány szerint előállított vegyületek általában bradikardiát mutatnak és ezzel a szívet tehermentesítik. Az exogén idevezetett katecholaminok hatására fellépő nyomás fokozó reakciót, csak mérsékelten gátolják, míg az összehasonlításul használt készítmény az a-receptorok teljes blokádját idézi elő, ami az adrenalin-reakció megfordulásában nyilvánul meg. Ennek megfelelően az I képletű vegyületek a tengerimalac izolált ondóhólyagján csak kismértékű, a Prazosin viszont a fentolaminnal összehasonlító, erős a-szimpatikolitikus hatást mutatnak. A találmány szerinti vegyületek további előnye a Prazosin összehasonlítási készítménnyel szemben, hogy előnyösen centrális hatásmechanizmusú vérnyomáscsökkentőkről van szó. Példák A következő vegyületek szerkezetét elemanalízissel és IV és 1H—NMR-spektrumokkal bizonyítottuk. 1. példa 0-[ 3-(4-/2-Metoxifenil/-l-piperazinil)-2--hidroxipropil]-3-metoxibenzaldoxiin-dihidroklorid 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
