177453. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, bázikusan szubsztituált a propiloximok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 177453 10 Az a) eljárásváltozat szerint 20,4 g (0,15 mól) 3-metoxibenzaldehidet 400 ml etanolban oldunk. 61,3 g (0,15 mól) 0-[3-(4-/2-metoxifenil/-l-piperazinil)-2-hidroxipropil]- hidroxilamin-trihidroklorid-monohidrátot 150 ml vízben adunk hozzá állandó 5 keverés közben, majd szobahőmérsékleten 23,9 g (0,225 mól) nátrium-karbonát 125 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután még 30 percig kevertetjük szobahó'mérsékleten és 1 óra 10 hosszat 60—70 °C-on, az etanolt csökkentett nyomáson ledesztillájuk, a maradékot ecetsav-etilészterrel elegyítjük és a nátriumkloridot többszörös mosással távolítjuk el. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepátoljuk. 100% nyers bázist kapunk, amelyet száraz 1 ecetsav etil észterben feloldunk és keverés és hűtés közben cseppenként 0,3 mól etanolos hidrogén-kloriddal elegyítünk és így alakítjuk át dihidrokloriddá. A kivált terméket leszívatjuk, dietiléterrel mossuk, és adott esetben etanolból átkristályosítjuk, miközben dietil-étert adunk hozzá a forrás hőmérsékletén, amíg zavaros nem lesz. Termelés: 61,5 g (86,8%), op.: 171-173 °C. Analízis a C22H3iCl2 N304 képlet alapján (molekulasúly: 472,4): számított: C =55,93%, H=6,61%, Cl = 15,01%, N = 8,89%, talált: C =55,93%, H = 6,62%, Cl = 15,09%, N = 8,99%. számított: C =62,14$. H = 6,70%, Cl = 8,98%, N = 10,35%, talált: C =61,81%, H = 6,98%, Cl = 8,66%, N = 10,03%. A fenti hidroklorid alapját képező bázis kristá lyos oxalátot és ciklamátot is képez. Op. 143-144 °C, illetve 90-91 °C. 3. példa 0-[ 3-/4-(2-metoxifenil)-l -piperidil/-2--hidroxipropilj-benzaldoximhidroklorid A c) eljárásváltozat szerint 5,3 g (0,03 mól) a 2. példában az első lépés szerint előállított 0{2,3-epoxipropil)-benzaldoximot és 5,7 g (0,03 mól) 4-(2-metoxifenil)-piperidint 50 ml izopropanolban oldunk és 4 óra hosszat melegítünk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet hagyjuk lehűlni és etanolos hidrogén-kloriddal elegyítjük, a kristályos csapadékot szűrjük és etanolból átkristályosítjuk. Termelés: 8,2 g (67,2%). Op.: 155-157 °C. Analízis a C22H29C1N 203 (molekulasúly: 404,9) képlet alapján: számított: C = 65,24%, H =7,24%, Cl= 8,75%, N =6,92%, talált: C = 65,24%, H = 7,04%, Cl= 8,74%, N = 6,77%. 2. példa 35 0-[ 3-/4-(2-metoxifenil)-1 -piperazinil/-2- -hidroxipropilj-benzaldoxim-hidroklorid A c) eljárásváltozat szerint 5,75 g (0,25 gramm- 40 atom) nátrium 250 ml vízmentes etanollal képezett oldatához 30,3 g (0,25 mól) benzaldoximot adunk, 30 percig szobahőmérsékleten kevertetjük és az etanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A szárított nátrium-oximátot 30 perc leforgása 45 alatt keverés közben 80°C-on részletekben 156 ml (2 mól) epiklórhidrinbe adjuk és még 5 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk az elegyet. Lehűtés után a kivált nátriumkloridot leszűrjük és a felesleges epiklórhidrint csökkentett nyomáson ledesz- 50 till áljuk. Az olajos maradékot vákuumdesztilláljuk és az olajos maradékból 29,2 g (65,9%) 0-(2,3-epoxipropil)-benzaldoximot kapunk, forráspont 0,3 torron 121-124 °C. 26,6 g (0,15 mól) epoxidot 28,8 g (0,15 mól) l<2-metoxifenil)-piperazinnal 55 együtt 100 ml izopropanolban oldunk és 4 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával. Sztöchiometrikus mennyiségű etanolos hidrogén-kloridot adunk a lehűtött reakcióelegyhez, monohidroklorid képződik, amely etanolból dietiléter- 60 aek a forrás hőmérsékletén és zavarosságig történő hozzáadása közben kristályosodik. Termelés: 45,1 g (74%). Op.: 163-164 °C. Analízis a C2iH28C1N303 (molekulasúly: 405,9) képlet alapján: 4. példa 0-[ 3-/4-(2-metoxifenil)-l -pi perazinil/'-propilj-benzaldoximdihidroklorid A b) eljárásváltozat szerint 1,84 g (0,08 grammatom) nátrium 150 ml vízmentes etanollal képezett oldatához 9,7 g (0,08 mól) benzaldoximot adunk és 30 percen át kevertetjük, majd 21,5 g (0,08 mól) 3-[4{2-metoxifeni3>1 -piperazinil ]-propilkloriddal elegyítjük és 8 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot vízzel elegyítjük és a terméket kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, majd az oldószert ismét csökkentett nyomáson bepároljuk, az olajos maradékot száraz ecetsavetilészterben vesszük fel és etanolos hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, miközben a termék dihidrtklorid alakjában voluminózus formában kiválik. Kétszer átkristályosítjuk izopropanolból és 22,4 g (65,3%) terméket kapunk. Op.: 188-189 °C. Analízis a C2,H2,C12N302 (molekulasúly: 426,4) képlet alapján: számított: C =59,16%, H =6,86%, 0 = 16,63%, N =9,85%, talált: C =5893%, H =6,90%, 0 = 16,36%, N = 9,92%. 5
