177452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új D-homoszteroidok előállítására
5 177452 6 levő szabad hidroxil-csoportok acflezését reakcióképes savszármazékokkal (pl. savhalogenidekkel vagy savanhidridekkel) valamely bázis (pl. piridin, kollidin vagy 4-dietilamino-piridin) jelenlétében végezhetjük el. 5 Eljárásunk f) változata szerint a (VI) általános képletű vegyületekben levő 3- vagy 17a-helyzetű oxo-csoport redukcióját önmagában ismert módon komplex fémhidridekkel pl. di-(kis szénatomszámú)-alkil-alumíniumhidridekkel (pl. di-izobutil-10 alumíniumhidriddel), tri-(kis szénatomszámú)-alkil-alumínium-vegyületekkel (pl. triizobutilalumínium), lítiumalumíniumhidriddel, nátriumalumíniumhidriddel, nátriumbórhidriddel vagy trimetoxi- vagy tributoxilítiumalumíniumhidriddel végezhetjük el. 01- dószerként szénhidrogéneket (pl. ciklohexánt, benzolt, toluolt), étereket (pl. dietilétert vagy tetrahidrofuránt) alkalmazhatunk. Amennyiben a 17a-oxo-csoport redukciójára a 3-oxo-csoport jelenlétében kerül sor és csupán a 17a-oxo-csoportot kívánjuk20 redukálni, a 3-oxo-csoportot átmenetileg megvédjük. A védő-csoportok bevitele és lehasítása önmagukban ismert módszerekkel történik. Eljárásunk g) változata szerint a 17a- és 3-aciloxi-csoportok elszappanosítását önmagukban ismert 25 módszerekkel végezzük el. Az aciloxi-csoportot pl. vizes-alkoholos bázisokkal (pl. vizes-metanolos kálium-karbonáttal) szappanosíthatjuk el. Eljárásunk h) változata szerint a (VII) általános képletű vegyületekben levő etinil-csoportok hidro- 30 génezését nemesfémkatalizátor (pl. palládium/kalciumkarbonát) segítségével célszerűen dezaktivátor (pl. piridin) jelenlétében hajthatjuk végre. A találmányunk szerinti eljárásnál felhasznált kiindulási anyagokat — amennyiben nem ismertek 35 vagy előállításukat a leírásban nem ismertettük — önmagukban ismert módszerekkel, illetve ismert eljárásokkal analóg módon állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek hormonális hatásúak. így pl. az R17aö helyén telítetlen cső-40 portot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek progesztatív hatásúak. A 17a-hidroxi-D-homo-19-nor-17aa-pregna4,9,11,16-tetraén-20-in-3-on pl. Clauberg-tesztben 50mg/kg p.o. dózisban, 3,5, és 20 mg/kg s.c. dózisban 2,8 McPhail értéket mutat. 45 E vegyületek pl. ovulációgátlóként alkalmazhatók. Az R17a« helyén hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkü-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket androgén-anabolikus szerként alkalmazhatjuk. A 17aß-hidroxi-D-homo-ösztra- 50 4,9,11,16-tetraén-3-on M. levator ani-teszt során szubkutáns adagolás mellett kb. háromszor hatásosabb a tesztoszteron-propionátnál. Az (I) általános képletű vegyületeket a 55 gyógyászatban a hatóanyagot és enterális, perkutáns vagy parenterális adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen iners hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gumiarabikumot, tej- 60 cukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialldlénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. 65 oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban formulázhatjuk. A készítmények adott esetben sterilezhetők, illetve segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) és/vagy gyógyászatilag értékes további anyagokat tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 147 mg 17a-hidroxi-19-nor-D-homo-17aa-pregna-5(10),9(1 l),16-trién-20-in-3-on és 3 ml metanol oldatát 0,3 ml tömény sósavval elegyítjük és 30 percen át 25 °C-on keveijük. A reakcióelegyet vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat hozzáadásával semlegesítjük, éter és víz között megosztjuk. Vizes mosás, magnéziumszulfát felett történő szárítás és forgóbepárlóban való bepárlás után a kapott nyersterméket preparatív vékonyrétegkromatográfiás lemezen (Merck PSC-készlemez, F 254, 2 :1 arányú hexán—etilacetát-elegy) tisztítjuk. A kapott tiszta 17a-hidroxi-D-homo-19-nor-17ao:-pregna4,9.16-trién-20-in-3-ont etilacetátból kristályosítjuk. Op.: 199 °C, [a]!is = —481° (c = 0,100%, dioxánban). Kitermelés: 82 mg. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 15 g 3-metoxi-D-homo-ösztra-l,3,5(10),16-tetraén-17a-on és 600 ml jégecet oldatát 375 ml kb. 30%-os jégecetes brómhidrogénsawal elegyítjük és 4 órán át enyhe forralás közben melegítjük. A hideg barnászöld oldatot bepároljuk, a maradékot diklórmetán és vizes nátriumkarbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist diklórmetánnal kétszer utánextraháljuk, a szerves fázisokat nátriumkarbonát-oldattal egyszer és vízzel kétszer mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Etilacetátos kristályosítás után 261-262 °C-on olvadó 3-hidroxi-D-homo-ösztra-l ,3,5( 10),16-tetraén-17a-ont kapunk. [ce]| 19 = +10° (c = 0,083'/? dioxánban). Mágneses maggal ellátott, sósjeges fürdőbe merített 100 ml-es polietilénüvegbe 40 ml folysavat mérünk be és keverés közben 14 ml antimonpentafiuoridot pipettázunk hozzá. [Bull. Chem. Soc. Fr (1973) 1433). Keverés közben -20°C-on részletekben 10,6 g 3-hidroxi-D-homo-ösztra-1,3,5(10),16-tetraén-17a-ont adunk hozzá. A sötét homogén oldatot argon-atmoszférában lezárjuk, 6 órán át 0 °C-on keveijük, majd keverés közben részletekben óvatosan kb. 220 g nátriumkarbonát és 2 liter jegesvíz oldatához adjuk. A vizes lúgos fázist 2 x 500 ml éterrel extraháljuk, a szerves fázisokat elválasztjuk, kb. 500-500 ml vízzel utánmossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, egyesítjük és forgóbepárlóban bepároljuk. A nyersterméket 450 g Merek-szilikagélen (60, 0,06-0,2 mm) abszorbeáljuk. 2 :1 arányú hexán-etilacetát-eleggyel történő eluálással kevésbé poláros nem-egységes frakciók 3
