177452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új D-homoszteroidok előállítására
7 177452 8 után D-homo-ösztra4,9,16-trién-3,17a-diont izolálunk. Op.: 118-119 °C (etilacetátból), [o:]| 1 ® = -295° (c = 0,103%, dioxánban). 2,3 g D-homo-ösztra-4,9,16-trién-3,17a-dion, 4 ml vízmentes etanol és 20 ml ortohangyasavetilészter oldatához kb. + 5 °C-on 100 mg p-toluolszulfonsavmonohidrátot adunk és a reakcióelegyet argon-atmoszférában 60 percen át keverjük. A reakcióelegyet éterrel és vizes hidrogénkarbonát-oldattal elegyítjük, a szerves fázist vízzel kétszer mossuk, a vizes rétegeket elválasztjuk és éterrel kétszer utánextraháljuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és a szerves fázist bepároljuk. A maradékot benzolban kétszer oldjuk és bepároljuk. Sárgásbarna gyanta alakjában nyers 3,3-dietoxi-D-homo-ösztra-5(10),9-(ll),16-trién-17a-ont kapunk. 3,05 g 3,3 -dietoxi-D-homo-ösztra-5(10),9(ll),- 16-trién-17a-on és 80 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát száraz acetilénnel telítjük, majd acetilén-atmoszférában 2,2 g lítiumacetilid-etiléndiamin-komplexet adunk hozzá és 25 °C-on 40 percen át keverjük. A reakcióelegyet éterrel hígítjuk és vízzel óvatosan elegyítjük. A szerves fázist vízzel kétszer mossuk és a vizes rétegeket éterrel kétszer utánextraháljuk. Magnéziumszulfát felett történő szárítás és bepárlás után hab alakjában nyers 3,3-dietoxi-D-homo-19-nor-17aa-pregna-5( 10) ,9( 11 ), 16-trién-20-in-l 7 a-olt kapunk. 3,1 g 3,3-dietoxi-D-homo-19-nor-17aa-pregna-5(10),9(l l),16-trién-20-in-17a-ol és 64 ml metanol oldatát argon-atmoszférában 0,6 g oxálsav és 24 ml víz oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 20 percen át 25 °C-on keverjük, majd vizes hidrogénkarbonát-oldat hozzáadásával semlegesítjük és kb. 300 ml éter és kb. 150 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist vízzel kétszer mossuk, a vizes fázisokat elválasztjuk és éterrel kétszer utánextraháljuk. A szerves fázisokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Etilacetátos kristályosítás után és az anyalúg kovasavgélen történő kromatografálás után 17a-hidroxi-D-homo-l 9-nor-l 7aa-pregna-5(10),9(ll),16-trién-20-in-3-ont kapunk. Op.: 180- -182 °C (etilacetát), [a]||, =-65° (c = 0,102% dioxánban). 2. példa 1,38 g 17a-hidroxi-D-homo-l9-nor-l9aa-pregna--5(10),9(1 l),16-trién-20-in-3-on és 140 ml diklórmetán oldatát 2 g 2,3-diklór-5,6-dicián-benzokinonnal elegyítjük és a reakcióelegyet argon-atmoszférában 60 percen át 25 °C-on keverjük. Ezután kb. 300 ml éterrel hígítjuk, a könnyebb szerves fázist kb. 1 mólos vizes nátriumhidrogénszulfát-oldattal kétszer, telített vizes káliumkarbonát-oldattal háromszor és vízzel kétszer mossuk. A vizes fázisokat éterrel kétszer utánextraháljuk. Magnéziumszulfát felett történő szárítás és forgó bepárlóban végzett bepárlás után a maradékot 40 g kovasavgélen (0,06-0,2 mm) abszorbeáljuk. 2 :1 arányú hexán-etilacetát-eleggyel végrehajtott eluálás után 1,2 g 1 7a-hidroxi-D-homo-19-nor-17aa-pregna-4,9,ll,16 --tetraén-20-in-3-ont kapunk. Op.: 205-206 °C (etilacetát), [a]sÍ9 =-510° (c = 0,102%, dioxánban). 3. példa 2.0 g 18-metil-D-homo - 19-nor -androszta-5(10),16-dién-17aj3-ol-3-ont 105 ml piridinben oldunk és jéghűtés közben 2,32 g piridinhidrobromid-perbromiddal elegyítjük. A reakcióelegyet argon-atmoszférában j éghűtés közben 4 órán át keverjük, majd további 14 órán át -5 °C-on hűtőszekrényben állni hagyjuk. Ezután 2 n sósavba öntjük és etilacetáttal extraháljuk. 1,46 g 18-metil-D-homo-ösztra-4,9,16-trién-l 7a)3-ol-3-ont kapunk. Op.: 163- —165 °C, [a]D = —375° (metiléndiklorid és izopropiléter 1 :4 arányú elegyében). A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 2.0 g 3-metoxi- 18-metil.-D- homo-ösztra-1,3,5(10),16-tetraén-17a-on és 30 ml benzol oldatát argon-atmoszférában jéghűtés közben 20%-os toluolos diizobutilalumíniumhidrid-oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet további 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd óvatosan jéghűtés közben 3 ml vizet adunk hozzá és további 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A képződő csapadékot szűrjük és benzollal alaposan kimossuk. A szűrlet bepárlása után 1,92 g 3-metoxi-18-metil-D-homo-ösztra-1,3,5,( 10), 16-tetraén-17 aj3-olt kapunk (4 :1 arányú izopropiléter-metilénklorid-elegyből való kristályosítás után színtelen prizmák). Op.: 134—136°, [a]D = + 4,1° (kloroformban). 220 ml ammóniához -60 °C-on 4,5 g 3-metoxi-18 -metil-D-homo-ösztra-1,3,5(10)16-tetraén-17aj3-ol, 90 ml tetrahidrofurán és 10 ml tercier butanol oldatát csepegtetjük. Ezután 60 perc alatt 2,25 g lítiumot adunk hozzá és további 3 órán keresztül —50 °C és —60 °C közötti hőmérsékleten keverjük. A reakció-oldatba annyi etanolt csepegtetünk, hogy a kék szín eltűnjön. Az ammóniát elpárologni hagyjuk, a maradékot kb. 400 ml telített nátriumklorid-oldattal elegyítjük és éterrel extraháljuk. Az ily módon kapott nyersterméket 180 ml acetonban és 22 ml vízben oldjuk. 3,6 g oxálsav hozzáadása után 50 percen át 40 °C-on keverjük, 500 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük és etilacetáttal extraháljuk. Alumíniumoxidon (semleges III. aktivitású) való kromatografálás és 0—12%-os benzin—etilacetát-eleggyel végrehajtott eluálás után 3,4g 18-metil-D-homo-19-nor-androszta-5(10),16-dién-17a/3-ol-3-ont kapunk. Op.: 123- —125 °C (1:8 arányú aceton—izopropiléter-elegyből). [a]D =+ 112,4° (benzolban). 4. példa a) Kiindulási anyag előállítása 2,5 g 3,3-dietoxi-D-homo-ösztra-5(10),9(ll),16- -trién-17a-on és 100 ml tetrahidrofurán oldatát 0°C-on argon-atmoszférában 7 ml kb. 2n éteres metil-lítium-oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
