177441. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,7-diszubsztituált-3-cefém-4-karbonsav-származékok szín-izomerjeinek előállítására
19 177441 20 és általában hűtéstől az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten dolgozhatunk. B) (IX) -> (X) — 1. (il) reakció és (XXXI) -+ (XXXIII) - 6. (ii) reakció A (X) és (XXIII) általános képietű vegyületeket a (IX) illetve (XXXII) általános képletek vegyületek oxidációjával állíthatjuk elő. Az oxidációt az un. aktív metüén-csoportnak karbonil-csoporttá történő átalakítására ismert módszerekkel végezhetjük el. Az oxidációt önmagukban ismert módszerekkel pl. szokásos oxidálószerek (pl. szeléndioxid, káliumpermanganát stb.) segítségével végezhetjük el. Az oxidációt általában iners oldószerben (pl. víz, dioxán, piridin, tetrahidrofurán stb.) végezhetjük el. A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és előnyösen melegítés közben dolgozhatunk. C) (XI) (XII) - 1. (üi) reakció A (XII) általános képietű vegyületek előállítása oly módon történik, hogy egy (XI) általános képietű vegyületből az aril-(kis szénatomszámú)-alkü-csoportot eltávolítjuk. Az aril-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot bármely e célra alkalmas ismert módszerrel eltávolíthatjuk (pl. hidrolízis, redukció stb.) A reakció elvégzésére egyik legelőnyösebb módszer a savas hidrolízis. Savként pl. szervetlen savakat (pl. sósav, hidrogénbromid stb.), vagy szerves savakat (pl. hangyasav, ecetsav, trifluorecetsav stb.) vagy ezek elegyét alkalmazhatjuk. A reakciót oldószeres közegben (pl. víz, szerves oldószerek vagy oldószer-elegyek) végezhetjük el. A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és előnyösen melegítés közben dolgozhatunk. D) (XIII) + (XIV) -> (Illa)- 1. (ii) reakció (XXXIII) + (XIV) -*■ (XXXV)- 6. (ii) reakció (XXXIV) 4- (XIV) ■+ (IIIf)- 6. (ii) reakció A (IIIa), (XXXV) és (IIIf) általános képietű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XIII), (XXXII) illetve (XXXV) általános képietű vegyületet valamely (XV) áltálános képietű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk. A (XV) általános képietű vegyületek sóiként szervetlen savakkal képezett sókat (pl. hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok) vagy szerves savakkal képezett sókat (pl. acetátok, p-toluolszulfonátok stb.) alkalmazhatunk. A reakciót oldószerben (pl. víz, alkoholok pl. metanol, etanol stb. vagy ezek elegye vagy bármely iners oldószer) végezhetjük el. Amennyiben a (XV) általános képietű vegyületet sója alakjában alkalmazzuk, a reakciót előnyösen valamely bázis jelenlétében végezhetjük el. E célra szervetlen bázisokat pl. alkálifémeket (pl. nátrium, kálium stb.), alkáliföldfémeket (pl. magnézium, kalcium stb.), vagy e fémek hidroxidjait, karbonátjait vagy hidrogénkarbonátjait, vagy szerves bázisokat, pl. alkálifémalkoholátokat (pl. nátriummetilát, nátriumetilát), trialkilaminokat (pl. trimetilamin, trietilamin stb.), N,N-dialkil-aminokat (pl. N,N-dimetil-anilin stb.), N,N-dialkil-benzilaminokat (pl. N,N-diemtil-benzilamin), piridint stb. alkalmazhatunk. A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és általában hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben dolgozhatunk. A fenti reakcióban az alkalmazott reakciókörülményektől függően a (HIa), (XXXV) és (IIIf) általános képietű vegyületek szín- és anti-izomeqeinek keverékét nyerhetjük. Az izomer-keveréket szokásos módszerekkel választhatjuk szét az egyes izomerekre. így pl. oly módon járhatunk el, hogy az izomer-elegyet előbb észterezzük, majd a kapott észter-keveréket szétválasztjuk (pl. kromatografálással). A különválasztott észter-izomereket önmagában ismert módon hidrolízissel a megfelelő színilletve anti-karbonsawá alakíthatjuk. A (IIIa), (XXXV) illetve (IIIf) általános képietű vegyületek szío-izomeijeit a reakció semleges körüli közegben történő elvégzése esetén kapjuk szelektíven jó kitermeléssel. E) (XV) -> (XVI) - 2. (i) reakció (XXXV) -*• (XXXVI) - 6. (ü) reakció A (XVI) és (XXXVI) általános képietű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XV) illetve (XXXV) általános képietű vegyületet hidroxilaminnal vagy sójával reagáltatunk. Hidroxilamin-sóként a (XV) általános képietű vegyületek kapcsán felsorolt sókat alkalmazhatjuk. A reakció-körülmények a D) reakcióval kapcsolatban a (XII) + (XV)(IIIa), (XXXII) + + (XV) -> (XXXV) és (XXXV) + (XV) ^(lllf) áralakításoknál megadottakkal azonosak. F) (XVII) -> (XVIII) -2. (ü) reakció (XXV) -> (XXV) ~ 4. (ii) reakció (XXVI) -> (XXVII) - 5. reakció (XXXVII) ->• (XXXVIII) - 6. (ni) reakció A (XVIII), (XXV), (XXVII) és (XXXVIII) általános képietű vegyületeket a (XVII), (XXV), (XXVI) illetve (XXXVII) általános képietű vegyületek alkilezésével állítjuk elő. Alkilezőszerként di-(kis szénatomszámú)-alkilszulfátokat (pl. dimetilszulfát, dietilszulfát), diazo-(kis szénatomszámú)-alkánokat (pl. diazometán, diazoetán stb.), kis szénatomszámú alkilhalogenideket (pl. metüjodid, etiljodid, stb.), kis szénatomszámú alkilszulfonátokat (pl. metil-p-toluolszulfonát) alkalmazhatunk. A di-(kis szénatomszámú)-alkilszulfátokkal, kis szénatomszámú alkilhalogenidekkel vagy kis szénatomszámú alkilszulfonátokkal történő alkflezést oldószeres közegben (pl. víz, aceton, etanol, éter, dimetilformamid vagy a reakciót károsan nem befolyásoló más oldószerek) végezhetjük el. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
